En 1960, Sir James Whyte Black, médecin et pharmacologue écossais, découvrait le premier antagoniste des récepteurs béta-adrénergiques destiné à un usage clinique : le propranolol. Il reçut en 1988 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cette molécule qui allait devenir le chef de fi le d’une nouvelle classe thérapeutique : les bétabloquants. En 1967, l’Avlocardyl™ est le premier à recevoir l’autorisation de mise sur le marché en France. Cependant, le diabète traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants est rapidement devenu une précaution d’emploi, sinon une contre-indication formelle, à l’utilisation des bétabloquants. En effet, très vite, un risque accru d’hypoglycémie sévère liée à la disparition des signes adrénergiques d’alerte sous béta-bloquant a été démontré et largement diffusé1.
Introduction
Ce contexte explique la réticence initiale des cliniciens à prescrire cette classe thérapeutique chez les patients diabétiques, y compris dans le post-infarctus (IDM), malgré les résultats d’études ayant mis en évidence une réduction des récidives d’IDM et de la mortalité globale2.
Désormais, le rapport bénéfice/risque positif est depuis longtemps intégré dans la pratique courante chez les patients ayant un diabète, non seulement dans le post- IDM mais aussi dans le traitement de l’hypertension, de l’insuffisance coronarienne sans IDM et de l’insuffisance cardiaque. Néanmoins, les résultats d’études récentes sont à nouveau venus semer le doute.
En 2017, des auteurs japonais ont publié une analyse des données de l’essai ACCORD et ont conclu à une majoration du risque d’évènements cardio-vasculaires et de mortalité chez les patients diabétiques traités par bétabloquant. Ces résultats doivent-ils remettre en cause leur prescription qui concerne, en France, d’après les données de l’assurance maladie, un quart des patients diabétiques (26 % dans l’étude ENTRED 2007-2010) ? Bien que des études d’un niveau de preuve supérieur soient indispensables pour établir un lien de causalité, ces résultats sont l’occasion de rediscuter les indications et la balance bénéfice/risque d’un traitement par bétabloquant chez le patient diabétique, dans diverses indications.
Bétabloquants et hypoglycémie sévère : physiopathologie
Les catécholamines font partie des hormones dites de « contre-régulation » de la glycémie, au même titre que le glucagon, l’hormone de croissance (GH) et le cortisol.
En situation d’hypoglycémie, elles sont à l’origine des signes neuro-végétatifs qui alertent le patient. La disparition de ces symptômes par le blocage des récepteurs béta-adrénergiques, notamment les palpitations, est donc suspectée de favoriser les hypoglycémies sévères. De plus, la diminution du débit cardiaque entraînée par les bétabloquants (Tableau 1) favoriserait la neuroglucopénie par diminution de la perfusion cérébrale de glucose.
Au niveau hépatique, le blocage des récepteurs ß2 inhibe la néoglucogenèse et peut ainsi contribuer à l’aggravation de l’hypoglycémie.
Innocuité des bétabloquants chez le patient diabétique : de l’hypoglycémie sévère à la mortalité cardio-vasculaire
L’association entre hypoglycémie sévère et traitement par bétabloquant est largement retrouvée dans la littérature 3,4. En 2016, une étude américaine 3 portant sur une très large cohorte de sujets diabétiques (n = 917 440) analysait les caractéristiques des patients ayant bénéficié d’une intervention médicale pour une hypoglycémie sévère. Les bétabloquants comptaient parmi les traitements significativement associés à cet événement. Néanmoins, ces résultats n’étaient pas ajustés sur la présence de comorbidités. La limite de ces études observationnelles réside dans la difficulté à discerner, sur un terrain souvent à risque d’hypoglycémie, l’effet propre des bétabloquants.
De nombreuses données corroborent une association entre hypoglycémie sévère et risque cardio-vasculaire chez le patient diabétique 5,6. La physiopathologie de ce lien est en grande partie expliquée par l’activation du système adrénergique et l’augmentation de l’effort myocardique sur un terrain vasculaire à risque. Des modifications électrocardiographiques 7,8, telles que l’allongement de l’intervalle QT ou des troubles du rythme pouvant conduire à l’arrêt cardiaque, ont également été observées. Enfin, les hypoglycémies peuvent être à l’origine de la libération de substances proinflammatoires ainsi que d’anomalies hématologiques favorisant les dysfonctions endothéliales à l’origine d’évènements ischémiques 9.
A l’inverse, plusieurs études 10,11 ont suggéré un bénéfice des bétabloquants dans la prévention de la mortalité liée aux hypoglycémies sévères. Bien que le traitement lui-même soit associé à une plus grande fréquence de ces dernières, son action anti-adrénergique contribuerait, en théorie, à améliorer la tolérance clinique des hypoglycémies et permettrait d’atteindre plus facilement l’équilibre glycémique.
Ainsi, la question peut se poser de l’effet des bétabloquants chez les patients diabétiques : délétères, par l’intermédiaire du risque accru d’hypoglycémies sévères, ou bénéfiques, par la réduction du risque CV engendré par une hypoglycémie sévère ?
Bétabloquant et risque cardiovasculaire chez le patient diabétique
En diabétologie, les grands essais randomisés des années 2000 ont tenté d’établir un lien de causalité entre équilibre glycémique strict et réduction des évènements cardiovasculaires chez le patient diabétique de type 2. Parmi eux, l’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 12, publiée en 2008, a dû être interrompue avant la date prévue de fin de l’essai en raison d’une surmortalité significative dans le bras des patients traités de façon intensive (objectif d’HbA1c < 6 %). Sans surprise, il existait dans ce bras un sur risque d’hypoglycémie sévère.
En 2016, Tsujimoto et al. 13 ont repris les données de cette étude dans l’objectif de répondre à la question suivante : dans le cadre d’un équilibre glycémique strict, l’utilisation des bétabloquants peut-elle apporter un bénéfice en réduisant les conséquences CV des hypoglycémies ? Dans le sous-groupe des patients traités par bétabloquant, l’analyse retrouvait effectivement des événements cardiovasculaires moins fréquents dans le bras sous traitement intensif (HbA1c < 6 %) par rapport au bras sous traitement standard (HR : 0,81 ; p = 0,02). En revanche, il n’existait pas de différence sur la mortalité (globale et cardiovasculaire). A l’inverse, dans le sous-groupe des patients non traités par bétabloquant, l’analyse n’a pas montré de différence entre les 2 bras concernant les événements cardiovasculaires, mais il existait un sur risque de mortalité dans le bras traité de façon intensive (HR 1,25 ; p = 0,02). Ces premiers résultats pouvaient donc suggérer le bénéfice d’un traitement par bétabloquant chez les patients diabétiques avec objectifs glycémiques stricts, mais restait posée la question de savoir si ce bénéfice n’était pas « contrebalancé » par un excès d’hypoglycémie sévère sous bétabloquant.
En 2017, Tsujimoto et al. 4 ont à nouveau utilisé les données de l’essai ACCORD pour répondre à cette question. Après utilisation d’un score de propension dans le but de s’affranchir d’un maximum de facteurs de confusion, l’analyse comparait un groupe traité par bétabloquant à un groupe non traité. Sur l’ensemble des patients, les résultats étaient en faveur d’un sur risque d’évènements (HR : 1,46 ; p < 0,001) et de mortalité (HR : 1,44 ; p = 0,02) cardiovasculaires chez les patients traités par bétabloquant. En analyse par sous-groupe, le sur risque n’était pas retrouvé chez les patients du bras intensif. Fait surprenant, le sur risque d’événements cardiovasculaires était significatif dans le sous-groupe global des patients coronariens ou insuffisants cardiaques chez lesquels le traitement par bétabloquant est pourtant supposé protecteur. Enfin, l’analyse confirmait une association significative entre traitement par bétabloquant et hypoglycémie sévère.
Indication des bétabloquants dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque chronique à fonction systolique altérée est l’indication dans laquelle les bétabloquants conservent indéniablement leur légitimité. Ils permettent d’inhiber les effets délétères d’une stimulation cardiaque chronique par les catécholamines.
Les dernières recommandations de la société européenne de cardiologie (ESC), datant de 2016, préconisent un traitement par bétabloquant chez tous les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque chronique à fonction systolique altérée (FeVG < 40 %) en l’absence de contre-indication (cf encadré).
En revanche, chez les patients insuffisants cardiaques à fonction ventriculaire gauche conservée (> 50 %) ou situés dans la « zone grise » entre 40 et 50 %, en l’absence de données formelles ayant permis de mettre en évidence un bénéfice des bétabloquants, le traitement n’est pas recommandé. Certaines études 14 ont même retrouvé un sur risque de mortalité en cas de traitement par bétabloquant chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fonction VG conservée.
En 2017, Witte et al. 15,14 ont publié les résultats d’une étude de cohorte prospective incluant 1797 patients insuffisants cardiaques (FeVG < 45 %) suivis sur une durée moyenne de 4 ans. L’objectif était de mesurer l’association entre bétabloquant et mortalité (toute cause) en distinguant les patients diabétiques des patients non diabétiques. L’analyse a non seulement confirmé l’effet protecteur attendu, mais elle a également montré un bénéfice supérieur chez les patients diabétiques. Les résultats sont d’autant plus intéressants qu’ils mettent en évidence un « effet dose ». Ainsi, les auteurs ont calculé que, pour chaque augmentation d’un milligramme par jour de bisoprolol, la mortalité dans le groupe non diabétique baissait de 3,5 % contre 8,9 % (IC 95% : 5–12.6) dans le groupe des patients diabétiques. La différence entre les 2 groupes persistait après ajustement sur des facteurs influençant la posologie de bétabloquant (âge, statut NYHA….) mais perdait sa significativité si la fréquence cardiaque était incluse dans l’analyse, suggérant qu’une réduction de fréquence cardiaque différentielle pourrait expliquer la différence de bénéfice du traitement entre les deux groupes.
Ces résultats nous encouragent donc à prescrire un traitement par bétabloquant chez tous les patients diabétiques présentant une altération de la fonction VG et surtout de porter la posologie jusqu’à la dose cible recommandée (Tableau 2).
Le traitement par bétabloquant doit-il rester un composant du « B.A.S.I.C » chez le patient diabétique coronarien à FEVG conservée ?
Bétabloquants en post infarctus du myocarde (IDM)
La deuxième grande indication des bétabloquants est la cardiopathie ischémique. En plus des effets précédemment cités, ils augmenteraient la perfusion des zones ischémiques en prolongeant la diastole et en augmentant la résistance vasculaire des zones non ischémiques.
L’acronyme B.A.S.I.C. (B : bêtabloquant, A : antiagrégant plaquettaire, S : statine, I : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et C : contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires : FRCV) a été proposé à partir de 2002 pour synthétiser la prise en charge optimale du patient coronarien en prévention secondaire. De nombreux essais 16–24 portant sur des patients ayant survécu à un IDM ont en effet démontré une amélioration de la survie de 20 à 30 % après l’instauration d’un traitement par bêtabloquant en post infarctus immédiat. Ces résultats s’expliquent par une diminution du risque de récidive d’IDM associée à une diminution de la mortalité d’origine cardiaque. Mais il faut garder à l’esprit qu’une grande partie de ces essais ont été réalisés avant la généralisation d’autres traitements de prévention primaire et secondaire (statines, inhibiteurs de l’enzyme de conversion). De plus, les techniques de revascularisation ont évolué et se sont perfectionnées.
Une question fait aujourd’hui débat : combien de temps le traitement par bétabloquant doit-il être poursuivi après un IDM ? En 2013, de nouvelles recommandations concernant la prise en charge du patient coronarien stable ont été publiées par l’ESC. Elles concernaient les patients coronariens connus, avec ou sans antécédent d’IDM, et asymptomatiques ou présentant des symptômes réversibles. Elles ne fournissaient pas de limitation de durée concernant le traitement par bétabloquant. En revanche, les recommandations américaines de 2012 25 sont plus précises sur le sujet : le bénéfice d’un traitement par bétabloquant dans les 3 premières années suivant un IDM est catégorisé en recommandation de classe I et passe à une recommandation de classe IIa au-delà de 3 ans post IDM.
En 2016, les résultats de l’étude multicentrique observationnelle française FAST-MI 26 concernant la mortalité post IDM (en l’absence d’insuffisance cardiaque) ont mis en évidence une association significative entre la prise précoce d’un traitement par bétabloquant et la diminution de la mortalité à 30 jours. En revanche, l’arrêt des bétabloquants après un an de traitement n’était pas associé à une surmortalité à 5 ans, même en utilisant un score de propension.
D’autres études observationnelles récentes corroborent ces résultats 27 et remettent même en question l’utilité d’un traitement prolongé par béta-bloquants au-delà de la première année après un IDM sans dysfonction ventriculaire gauche séquellaire.
Le patient coronarien sans antécédent d’IDM
Chez le coronarien sans antécédent IDM, plusieurs études 28–32 ont également montré une amélioration de la survie et une réduction du risque d’IDM sous bétabloquants. En l’absence de données récentes, le bénéfice des bétabloquants en post IDM est actuellement extrapolé à l’ensemble des patients coronariens, sans limitation de durée et quelle que soit leur symptomatologie (recommandations européennes de 2013).
En 2012, Bangalore et al. 33 ont comparé le bénéfice d’un traitement par bétabloquant pour 3 catégories de patients : un groupe en post-IDM, un groupe coronarien sans antécédent d’IDM et un groupe présentant des FRCV sans complication connue. L’étude, observationnelle et prospective, a été réalisée à partir des données du registre REACH 26 en utilisant un score de propension. Sur un suivi médian de 44 mois, l’analyse n’a pas mis en évidence de bénéfice du traitement par bétabloquant sur le critère de jugement principal (critère composite : mortalité cardiovasculaire, IDM et AVC non fatals) aussi bien dans le groupe post IDM que dans le groupe coronarien sans IDM. Elle a, au contraire, retrouvé un sur risque associé au traitement par bétabloquant dans le 3ème groupe (patients en prévention primaire). Une analyse similaire 34 été réalisée à partir des données de l’essai CHARISMA 35 : cette fois-ci, après 28 mois de suivi, il existait un bénéfice des bétabloquants chez les patients en post infarctus. En revanche, chez les patients présentant une maladie athérothrombotique (sans antécédent d’IDM) et chez ceux présentant des FRCV sans complication connue, le traitement par bétabloquant n’était pas associé à une diminution du critère composite principal ; il existait même une tendance à un sur risque d’AVC chez les patients en prévention primaire.
Chez des patients diabétiques de type 2 coronariens sans antécédents d’IDM (ou présentant une insuffisance cardiaque à fonction VG conservée), Tsujimoto et al. 36 ont également montré une absence de bénéfice des bétabloquants sur les événements cardio-vasculaires majeurs et la mortalité. L’indication d’un traitement par bétabloquant chez un patient diabétique coronarien stable sans antécédent d’IDM (ou avec antécédent ancien d’IDM) semble donc devoir être remise en cause devant le faible niveau de preuve de bénéfices.
Les bétabloquants ont-ils encore une indication dans l’HTA chez le patient diabétique ?
Une hypertension artérielle (HTA) est retrouvée chez près de 50 % des patients diabétiques de type 2 37-39. En plus de son impact macro-angiopathique, elle est la 2ème cause d’insuffisance rénale après la néphropathie diabétique. Les bloqueurs du système rénine angiotensine sont actuellement le traitement de choix de l’HTA dans cette population. En plus de leur protection cardiovasculaire, ils apportent un net bénéfice dans la prévention et la prise en charge de la néphropathie diabétique 40–42. Cependant, nombre de patients diabétiques hypertendus ne peuvent se contenter d’une monothérapie et l’association de plusieurs classes d’antihypertenseurs, parmi lesquelles les bétabloquants, est fréquente. De par leurs effets secondaires, cette classe thérapeutique est rarement privilégiée, d’autant plus qu’elle est suspectée d’être moins protectrice en comparaison d’autres classes d’antihypertenseurs 43. De plus, l’impact des bétabloquants sur le plan métabolique n’est pas neutre. En effet, les catécholamines stimulent physiologiquement la lipolyse via les récepteurs adrénergique ß1 (Tableau 1). Leur blocage est ainsi favorable au stockage lipidique et donc à la prise de poids. D’autre part, il a été observé une majoration paradoxale du taux d’acide gras libre dans les prises de bétabloquant au long cours 44. Or, il a été montré qu’une concentration élevée d’acides gras libres diminuait la consommation musculaire de glucose par insulinorésistance et augmentait la production hépatique de glucose en plus d’une action lipotoxique sur le pancréas 45,46.
En réalité, l’effet métabolique est variable d’une molécule à l’autre. Les bétabloquants de première génération, dits « non sélectifs », ont une action non spécifi que sur les récepteurs béta adrénergique (propranolol, sotalol…). La seconde génération, dite « cardiosélective », bloque spécifi quement les récepteurs ß1 (métoprolol, bisoprolol, atenolol…). Leur action anti-hypertensive est essentiellement médiée par une diminution du débit cardiaque. Plus récemment, les bétabloquants de troisième génération (carvedilol, nebivolol) ont montré des résultats intéressants sur le plan métabolique, en particulier le nebivolol 47,48.
En plus d’une action cardiosélective, ils sont dotés d’une action vasodilatatrice périphérique et plusieurs études sont en faveur d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline ou, tout du moins, d’une action métabolique neutre de ces molécules. Elles devraient donc être privilégiées en cas de nécessité de prescription d’un traitement par bétabloquant chez le patient diabétique hypertendu.
Chirurgie à haut risque : indication des bétabloquants en période péri-opératoire chez le patient diabétique
Les chirurgies à haut risque exposent les patients diabétiques coronariens, connus ou non connus, à des décompensations cardiaques et à une surmortalité. Chez ces patients, ce sont les gestes de chirurgie vasculaire qui sont les plus à risque. Parmi ceux-ci, les revascularisations infra-inguinales comportent autant voir plus de risques que les chirurgies aortiques 49.
Plusieurs études ont suggéré un bénéfice des traitements bétabloquants dans la réduction de la mortalité et des évènements cardio-vasculaires péri-opératoires dans le cadre d’interventions chirurgicales non cardiaques 50,51. A l’inverse, d’autres études ont montré une élévation du risque d’AVC, de bradycardie, de mortalité ou d’effets indésirables extracardiaques associé à l’usage des bétabloquants 52,53.
En 2004, l’essai randomisé DIPOM (Diabetic Postoperative Mortality and Morbidity) 54 comparant metoprolol et placebo, chez des patients diabétiques naïfs d’un traitement par bétabloquant, n’avait pas retrouvé de réduction de la morbidité ni de la mortalité cardiaque péri et post opératoire. Cependant, seule la moitié de ces patients étaient atteints de pathologies cardiaques ou d’HTA.
Actuellement, les recommandations de la société européenne de cardiologie et de la société européenne d’anesthésiologie de 2014 49 préconisent la poursuite du traitement en péri-opératoire si celui-ci est déjà existant. En revanche, l’initiation d’un traitement avant une chirurgie à haut risque doit être réservée à 2 catégories de patients. La première concerne les patients présentant une cardiopathie ischémique avérée. La deuxième s’applique aux patients présentant plus de 2 facteurs de risque clinique (diabète insulinorequérant, antécédent d’AVC ou AIT, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale avec DFG < 60 mL/min) ou un score ASA (American Society of Anesthesiologists) supérieur ou égal à 3. Ces recommandations sont proches des recommandations américaines 55.
Les molécules à privilégier sont l’atenolol et le bisoprolol (Tableau 2). Il est recommandé de débuter le traitement au moins 2 à 7 jours avant l’acte chirurgical afin d’anticiper les effets indésirables. Toutefois, plusieurs études ont montré un bénéfice supérieur en cas de traitement débuté plus de 30 jours auparavant 50,56–58. L’application de ces recommandations, dans la pratique courante, est diffi cile à évaluer et est probablement centre dépendant 59,60.
Conclusion
L’ensemble de ces données doivent nous encourager à reconsidérer la poursuite d’un traitement par bétabloquant quand son indication n’est pas formelle (IDM ancien, patient coronarien stable, insuffisance cardiaque à fonction VG conservée), en particulier chez les patients fragiles, dont les objectifs glycémiques sont larges et le risque d’hypoglycémie sévère élevé (patients traités par sulfamides, glinides et/ou insuline). Un renforcement des autres thérapies de prévention cardio-vasculaire doit être assuré en parallèle.
A l’inverse, dans les indications formelles, la posologie des bétabloquants doit être portée à la dose maximale, sous réserve d’une bonne tolérance, en privilégiant les molécules cardiosélectives offrant le moins d’effets secondaires métaboliques.
Enfin, ces données doivent sans doute nous inciter à privilégier d’avantage, autant que faire se peut, la prescription d’antidiabétiques ne conférant pas de sur risque hypoglycémique. D’autant que plusieurs d’entre eux (liraglutide, semaglutide, inhibiteurs des SGLT2) s’accompagnent d’une réduction de la morbi-mortalité en prévention cardio-vasculaire secondaire 61–64.
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt avec la teneur de cet article.
Coralie AMADOU, Alfred PENFORNIS
Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Centre Hospitalier Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes
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