PHARMCLO : étude prospective randomisée multicentrique d’une approche pharmacogénomique de la sélection des antiagrégants plaquettaires dans le syndrome coronaire aigu.
Contexte et hypothèse
Le clopidogrel est une pro-drogue, qui nécessite une double métabolisation pour devenir actif. Différents éléments contribuent aux étapes métaboliques : au niveau pré-hépatique, la glycoprotéine P est un transporteur trans-membranaire dont le gène ABCB1 gouverne l’absorption du clopidogrel, et au niveau hépatique, le CYP2C19 contribue à sa métabolisation. L’étude randomisée PHARMCLO a eu pour but d’évaluer l’intérêt d’une prise en charge reposant sur l’étude du profil génétique des patients, comparée à une prise en charge traditionnelle, chez des patients hospitalisés pour infarctus.
Critères d’inclusion et exclusion
• Patients âgés hospitalisés pour un infarctus avec ou sans sus-décalage de ST. Les principaux critères d’exclusion sont attendus : contre-indication aux inhibiteurs de P2Y12, fibrinolyse < 24 heures, espérance de vie < 1 an, participation à une autre étude (essai randomisé ou registre), profil génétique des patients connus, absence de consentement informé.
Plan d’étude et traitements étudiés
Etude randomisée multicentrique italienne, comparant 2 stratégies de prise en charge :
• Stratégie pharmacogénétique : prasugrel et ticagrelor utilisés en cas de profi l génétique laissant supposer une efficacité diminuée du clopidogrel,
• Stratégie conventionnelle : choix de l’inhibiteur du P2Y12 laissé à la discrétion du clinicien.
Critères de jugement
• Critère principal à 12 mois : décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, AVC non fatal, saignement 3 à 5 de la classification BARC.
• Analyses secondaires
– Critère principal dans la population traitée par clopidogrel de chacun des groupes,
– Éléments individuels du critère principal.
Taille de l’échantillon, hypothèses statistiques et méthodologie
Population nécessaire estimée à 3612 patients, pour pouvoir démontrer une réduction de 20 % du critère principal. Evénements adjudiqués par un Comité indépendant, ne connaissant pas le bras de tirage au sort des patients.
Résultats
Etude interrompue prématurément pour des raisons administratives (défaut de certification de l’appareil utilisé pour les tests génétiques) après recrutement de 888 patients.
Évolution clinique
- CRITÈRE PRINCIPAL
15,9 % vs 25,9 % Hazard ratio 0,58 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,43-0,78, P<0.001 - CRITÈRES SECONDAIRES
– Evénements ischémiques :
13 % vs 21.4 % HR 0,57 (0,41-0,80) P<0,001
– Hémorragies :
4,2 % vs 6,8 % HR 0,62 (0,35-1,10) P=0,10
– Critère principal chez les patients traités par clopidogrel :
24,7 % vs 35,4 % HR 0,68 (0,47-0,97) P=0,03
Conclusion
Cette étude montre qu’il est possible d’utiliser une approche pharmacogénomique pour personnaliser le traitement anti-agrégant chez des patients ayant un syndrome coronaire aigu.
Bien que l’étude ait été interrompue prématurément, il semble que l’approche personnalisée permet d’améliorer le pronostic clinique des patients. Ces résultats devront être confirmés par des études ultérieures.
Nicolas Danchin (liens d’intérêts page 3)
