Cette édition 2019 des recommandations élaborées par des cardiologues et des diabétologues ¹ fait suite à la précédente qui datait de 2013. Dans l’intervalle, les connaissances sur cette thématique ont évolué de façon impressionnante, largement enrichies notamment par les essais avec les nouveaux traitements anti-diabétiques menés pour démontrer leur sécurité cardiovasculaire. Dans l’intervalle également, de nouvelles recommandations ont été publiées par les deux sociétés de façon indépendante, d’une part par l’ESC, d’autre part par l’EASD en partenariat avec la Association Américaine du Diabète (ADA).
Ce nouvel opus auquel j’ai eu honneur de participer en tant que membre de la Task Force couvre un très large champ, de la prévention à la prise en charge des complications cardio-vasculaires du diabète et du prédiabète. Le but est ici d’en résumer les messages essentiels sans aborder toutefois les traitements cardio-vasculaires spécifiques de la maladie coronaire, le traitement cardiologique de l’insuffisance cardiaque, les troubles du rythme et la maladie artérielle périphérique au cours de la maladie diabétique qui y sont également traités. Parmi les fi ls directeurs de ces nouvelles recommandations, il faut insister sur l’importance de l’évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) en prévention primaire chez tous les patients diabétiques ou prédiabétiques et sur l’approche individualisée selon le risque, en termes d’explorations complémentaires à réaliser, d’objectifs thérapeutiques et de moyens pour les atteindre.
Dépistage des anomalies glycémiques chez les patients ayant une pathologie cardio-vasculaire
Les patients diabétiques représentent 25 ou 30% au moins de la population des patients coronariens ou insuffisants cardiaques. Il faut y ajouter un nombre important de patients coronariens chez lesquels une anomalie glycémique peut être détectée par des dosages glycémiques ou de l’hémoglobine glyquée. L’étude GAMI (Glucose Abnormalities in Patients with Myocardial Infarction), l’Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart, EUROASPIRE IV et la Silent Diabetes Study ont clairement montré que le test de charge en glucose (avec 75 grammes de glucose pris par voie orale et dosages de la glycémie à jeun et 2 heures après la prise de glucose) permet de dépister beaucoup plus de patients ayant des anomalies glycémiques que le seul dosage de la glycémie à jeun. Quant au dosage de l’HbA1c, il révèle également des anomalies glycémiques méconnues qui toutefois ne concordent pas bien avec les informations fournies par la charge en glucose.
En pratique, chez les patients atteints d’une pathologie cardio-vasculaire sans diabète connu, la recommandation est de réaliser un dépistage du diabète ou du prédiabète en dosant la glycémie à jeun et l’HbA1c, et de réaliser une charge orale en glucose lorsque les résultats ne sont pas concluants. Il faut bien préciser que seule la charge en glucose est capable de poser le diagnostic d’intolérance au glucose, un état prédiabétique qui devrait conduire à proposer au patient des mesures de prévention du diabète. Dans le cadre des syndromes coronaires aigus, l’HbA1c permet de poser un diagnostic plus fi able qu’avec le seul dosage de la glycémie qui peut être élevée du fait du stress. Si l’HbA1c n’est pas en faveur d’un diabète, il est recommandé de réaliser la charge en glucose au moins 4 ou 5 jours après la phase aiguë pour ne pas méconnaitre une dysglycémie tout en limitant le nombre de faux positifs.
Stratification du risque cardio-vasculaire
Depuis plusieurs années, il était admis, sans doute de façon abusive, que tous les patients diabétiques devaient être considérés comme des patients à RCV voisin de la situation de prévention secondaire. En fait, ce risque a globalement largement diminué grâce à une prise en charge meilleure et plus précoce des facteurs de risque. Ainsi, le RCV est hétérogène dans la population diabétique. La stratification du risque est essentielle pour indiquer ou pas certaines explorations cardio-vasculaires complémentaires, pour définir les objectifs thérapeutiques et le choix des traitements pour les atteindre en recourant préférentiellement à ceux dont les niveaux de preuve de sécurité voire de bénéfice cardio-vasculaire ont été établis par les récents essais thérapeutiques.
Chez un patient prédiabétique, les échelles de RCV proposées dans la population générale peuvent être utilisées. Mais ces scores ne sont pas valides chez les diabétiques. Le recours à des biomarqueurs circulants n’est pas recommandé en routine. Par contre, le dosage de l’albuminurie et l’évaluation de la filtration glomérulaire doivent être pris en compte dans l’évaluation du risque chez les diabétiques.
Parmi les critères qui entrent dans la stratification du risque, il faut retenir le type de diabète (en sachant que trop peu de données permettent d’évaluer fiablement le RCV chez les patients diabétiques de type 1), l’ancienneté du diabète, l’existence d’autres facteurs de risque (âge, hypertension artérielle, dyslipidémie, tabagisme, obésité, micro albuminurie), l’atteinte d’organes cibles, en particulier l’existence d’une protéinurie, d’une altération fonctionnelle rénale avec un DFG estimé au-dessous de 30 ml/mn/1,73 m², d’une hypertrophie ventriculaire gauche ou d’une rétinopathie. La présence de ces atteintes d’organes cibles s’associe effectivement à un RCV plus élevé et justifie la classification dans le très haut risque.
Trois catégories de RCV sont décrites chez les diabétiques (Encadré 1) :
- risque modéré : patients jeunes (diabétiques de type 1 âgés de moins de 35 ans ou de type 2 âgés de moins de 50 ans) avec une ancienneté de diabète < 10 ans sans autre facteur de risque ni atteinte d’organes cibles ;
- risque élevé : patients ayant une ancienneté du diabète ≥ 10 ans sans atteinte d’organes cibles mais avec un facteur de risque supplémentaire ;
- très haut risque : évidemment les patients ayant une maladie cardio-vasculaire établie, mais aussi les patients en prévention primaire ayant une atteinte d’organes cibles comme défi nie plus haut ou trois facteurs de risque supplémentaires et les patients ayant un diabète de type 1 de survenue précoce et une ancienneté de la maladie > 20 ans.
Notons que le faible risque n’existe pas dans la population diabétique car le risque est au minimum légèrement supérieur à celui de la population de référence. En ce qui concerne, le critère « maladie cardio-vasculaire établie », il peut s’agir d’une atteinte cardio-vasculaire symptomatique ou qui a déjà donné lieu à un évènement majeur ou d’une maladie cardiovasculaire infraclinique découverte lors d’explorations complémentaires. Ainsi, la mise en évidence d’une maladie coronaire asymptomatique ou silencieuse, de calcifications coronaires au scanner cardiaque sans injection avec un score > 400 unités Agatston ou encore d’un athérome périphérique significatif font entrer le patient dans la catégorie du très haut risque. La présence d’un athérome significatif, coronaire ou périphérique (à l’écho-doppler artériel ou un index de pression systolique cheville-bras < 0,90) intervient donc comme un modificateur du risque de telle sorte qu’un patient classé dans la catégorie du risque modéré devrait être reclassé à risque très élevé si par exemple le CAC est > 400 (Encadré 2).
Evaluation des atteintes cardio-vasculaires
L’ECG standard est indiqué au minimum chez les patients diabétiques hypertendus ou ayant une suspicion de maladie cardio-vasculaire. Il peut révéler une séquelle électrique d’infarctus passé inaperçu (silencieux), un allongement de l’intervalle QT ou une altération de la variabilité de la fréquence cardiaque mise en évidence au cours d’épreuves standards et témoin d’une neuropathie autonome cardiaque. Toutes ces anomalies ont été clairement associées à un plus mauvais pronostic cardiovasculaire.
L’échocardiographie est l’examen de première ligne pour évaluer des anomalies structurelles (hypertrophie ventriculaire gauche) et fonctionnelles (dysfonction diastolique ou altération de la contractilité).
Quant au dépistage de la maladie coronaire silencieuse chez les patients diabétiques, il demeure controversé dans la mesure où la preuve qu’il améliore le pronostic n’a pas été établie de façon formelle. Toutefois, une méta analyse récente d’études randomisées (dépistage versus non dépistage) a montré une réduction du critère composite cardio-vasculaire (-27%, p=0,028), résultat tiré par une réduction des infarctus non fatals (-35%, p=0,062) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (-39%, p=0,10), chez les patients ayant bénéficié du dépistage ² . Plusieurs de ces études sont en fait critiquables notamment du fait que parmi les patients qui avaient un test fonctionnel d’ischémie positif, seuls certains d’entre eux avaient bénéficié d’une coronarographie et a fortiori d’une revascularisation susceptible d’améliorer le pronostic. Aussi, le dépistage systématique de la maladie coronaire chez les diabétiques asymptomatiques n’est pas recommandé.
Cependant, il peut être proposé aux patients à très haut RCV tel que défini plus haut et en particulier à ceux ayant un score de calcifications coronaires > 400 ou même entre 100 et 399. Quant aux méthodes de dépistage, celles couplant un stress avec l’imagerie (scintigraphie myocardique de perfusion, échocardiographie ou résonance magnétique nucléaire) dépistent plus de patients avec ischémie myocardique silencieuse que l’épreuve d’effort simplex, de sorte que l’imagerie fonctionnelle couplée au stress est privilégiée. En recourant à ces méthodes, la prévalence de l’ischémie silencieuse peut être estimée autour de 20 %. Quant au coroscan, il peut également être proposé bien que dans notre expérience, le plus souvent il n’apporte pas de réponse claire et rappelons qu’il ne s’agit pas d’un test fonctionnel d’ischémie.
Prévention cardio-vasculaire chez les patients diabétiques.
Une stratégie multifactorielle
Modifications du mode de vie
Il s’agit de mesures permettant une perte de poids modérée chez les patients en surpoids ou obèses, favorisant la diète méditerranéenne, encourageant la pratique d’une activité physique régulière modérée à vigoureuse d’au moins 150 minutes par semaine et incitant à la suppression du tabac. Ces mesures contribuent au contrôle métabolique, à la prévention du diabète chez les patients prédiabétiques et à l’amélioration du pronostic cardio-vasculaire.
Objectifs glycémiques
La cible d’HbA1c au-dessous de 7% est recommandée chez la majorité des patients dans le but de réduire l’incidence des complications microvasculaires du diabète. La cible doit toutefois être individualisée selon l’ancienneté du diabète, l’existence de comorbidités et l’âge. La cible < 7% joue également un rôle dans la prévention des complications macrovasculaires. Toutefois chez les patients ayant une maladie coronaire ou cérébro-vasculaire ou présentant des facteurs de fragilité (patients âgés avec comorbidités et traitements lourds) cet objectif doit être ciblé avec précaution en évitant tout particulièrement les hypoglycémies voire revu à la hausse³. Le recours à l’automesure glycémique et/ou au monitoring continu du glucose devrait être considéré pour faciliter l’obtention du contrôle glycémique souhaité.
L’objectif tensionnel (Tableau 1)
Les mesures d’hygiène de vie contribuent au contrôle tensionnel. Un traitement pharmacologique antihypertenseur est recommandé lorsque la pression artérielle reste > 140/90 mmHg. L’objectif tensionnel est là encore individualisé.
Si les études et en particulier les méta analyses prenant en compte les études réalisées chez les diabétiques ou ayant inclus de larges contingents de patients diabétiques ⁴ ont démontré le bénéfice macro et microvasculaire de la baisse de la pression systolique (PAS) vers 130 mmHg, l’abaisser vers 120 mmHg permet de réduire l’incidence des AVC mais non du critère cardio-vasculaire composite habituel ni de la mortalité cardio-vasculaire. Ainsi, généralement, la cible à atteindre se situe à 130 mmHg ou éventuellement au-dessous de 130 mmHg si le traitement est bien toléré mais pas au-dessous de 120 mmHg. La pression diastolique recommandée se situe au-dessous de 80 mmHg mais pas au-dessous de 70 mmHg. Chez les patients âgés de > 65 ans, la PAS devrait se situer entre 130 mmHg et 139 mmHg. Chez les patients à haut risque d’évènements cérébro-vasculaires, une cible de PAS au-dessous de 130 mmHg peut être considérée notamment chez ceux ayant un antécédent d’AVC.
L’automesure tensionnelle doit être encouragée pour vérifier que le contrôle tensionnel est adéquat. La mesure ambulatoire de la pression artérielle devrait être considérée également pour rechercher un profil tensionnel anormal sur 24 heures et ajuster le traitement.
Un bloqueur du système rénine angiotensine (IEC ou sartan) est recommandé pour le traitement de l’HTA chez les diabétiques, en particulier lorsqu’ils présentent une micro albuminurie, une macroprotéinurie ou une hypertrophie ventriculaire gauche. Il est recommandé que le traitement soit initié en combinant un bloqueur du système rénine angiotensine avec un antagoniste calcique ou un diurétique thiazidique ou thiazidiquelike.
L’effet des analogues du GLP1 et des inhibiteurs du SGLT2 qui induisent une baisse modérée de la PAS doit être pris en compte.
Chez les patients prédiabétiques, les bloqueurs du SRA devraient être préférés aux béta-bloquants et aux diurétiques car ils ont des effets métaboliques plus favorables et contribuent à réduire le risque d’un diabète incident.
Les objectifs lipidiques (Tableau 2)
Chez les diabétiques de type 2, les objectifs à atteindre pour le LDL-cholestérol sont individualisés selon le RCV. La cible recommandée est < 1 g/l lorsque le risque est modéré, < 0,7 g/l s’il est élevé et < 0,55 g/l s’il est très élevé.
Un second objectif lipidique est recommandé. Il s’agit du non HDL-cholestérol dont le taux est obtenu simplement en soustrayant le taux du HDL-cholestérol du taux de cholestérol total. La cible se situe au-dessous de 1 g/l si le RCV est élevé et au-dessous de 0,85 g/l s’il est très élevé.
Les statines constituent la ligne thérapeutique de première intention. Si l’objectif de LDL-cholestérol n’est pas atteint, un traitement combiné par statine et ézétimibe est recommandé.
Si le RCV est très élevé et le taux de LDL-cholestérol demeure au dessus de la cible sous une dose maximale tolérée de statine en combinaison avec l’ézétimibe ou en cas d’intolérance aux statines, un inhibiteur de PCSK9 est recommandé.
Chez les patients combinant un taux bas de HDLcholestérol et un taux élevé de triglycérides, notamment à la suite de l’étude ACCORD et de méta analyses, un traitement combinant une statine avec le fénofibrate peut être considéré.
Enfin, un traitement par statine devrait être considéré chez les diabétiques de type 1 à RCV élevé, quel que soit leur niveau de LDL-cholestérol.
L’aspirine en prévention primaire
Les données récentes issues de l’étude ASCEND ont montré une baisse significative des évènements cardio-vasculaires majeurs (de 12%) sous 100 mg/jour d’aspirine chez les diabétiques en prévention primaire, un bénéfice contre-balancé par l’augmentation significative du risque d’hémorragies majeures (de 29%) ⁵ .
Le bénéfice de l’aspirine est attendu essentiellement chez les patients ayant un RCV élevé ou très élevé. Aussi un traitement par l’aspirine peut être considéré chez ces patients en l’absence de contre-indication claire (saignements digestifs ou ulcère au cours des 6 derniers mois, maladie hépatique ou antécédent d’allergie à l’aspirine), tandis que l’aspirine n’est pas recommandée si le RCV est modéré. Une protection gastrique par inhibiteurs de la pompe à protons devrait être considérée selon le risque de saignements digestifs. Rôles des nouveaux traitements anti-hyperglycémiants chez le patient diabétique coronarien En situation de prévention secondaire le bénéfice du contrôle glycémique strict visant un taux d’HbA1c au-dessous de 7% n’a pas été démontré et le risque d’hypoglycémies est amplifié ³,⁶. La nature du traitement appliqué est dès lors importante à considérer, certains traitements favorisant des hypoglycémies, d’autres traitements parmi les nouvelles classes étant dotés d’effets pléiotropes bénéfiques susceptibles d’améliorer le pronostic cardio-vasculaire avec un risque d’induire des hypoglycémies faible ou absent.
Les grandes études de sécurité cardio-vasculaire (CVOTs) menées avec les nouveaux traitements antihyperglycémiants ont fourni des informations considérables, certains démontrant la neutralité, d’autres améliorant significativement le pronostic cardio-vasculaire 7 . Rappelons que les patients inclus dans ces études avaient pour la majorité une maladie cardio-vasculaire établie ou des marqueurs d’atteinte cardio-vasculaire (athérome) ou un très haut RCV du fait d’une atteinte rénale.
Effets sur les évènements ischémiques
Plusieurs analogues du GLP1 dont le liraglutide, le sémaglutide et le dulaglutide ont démontré un bénéfice sur les évènements cardio-vasculaires majeurs et avec le liraglutide, une réduction de la mortalité cardiovasculaire. Aussi, cette classe thérapeutique estelle recommandée chez les diabétiques de type 2 en prévention secondaire ou à RCV très élevé ou élevé.
Les essais menés avec les inhibiteurs de SGLT2, empagliflozine, canagliflozine ou dapagliflozine ont aussi démontré la capacité de cette classe à réduire les évènements cardio-vasculaires majeurs, et une réduction de la mortalité a également été mise en évidence avec l’empagliflozine. Cette classe thérapeutique est ainsi recommandée chez les diabétiques en prévention secondaire ou à RCV élevé ou très élevé.
Effets sur l’insuffisance cardiaque
Rappelons que le diabète est un facteur de risque majeur d’insuffisance cardiaque qui peut être favorisée par la coexistence d’une hypertension artérielle ou d’une maladie coronaire mais aussi indépendamment de ces conditions (cardiomyopathie). Les glitazones, retirées en France, ne sont pas recommandées chez les patients ayant une histoire d’insuffisance cardiaque car elles majorent le risque de décompensation, la metformine peut être utilisée en dehors de la phase congestive et les inhibiteurs de la DPP4 sont neutres à l’exclusion de la saxagliptine avec laquelle le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque était majoré dans l’étude SAVOR pour des raisons non élucidées. Les inhibiteurs du SGLT2 réduisent amplement et de façon concordante dans les études le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, essentiellement par un effet de déplétion volémique. Ils trouvent donc une place de premier choix chez les patients diabétiques insuffisants cardiaques. Les analogues du GLP1 réduisent également les hospitalisations pour insuffisance cardiaque mais de façon modérée (réduction de 9% selon une méta analyse récente).
Quel choix thérapeutique ?
De ces études, on peut retenir que les analogues du GLP1 apportent un bénéfice essentiellement sur la réduction des évènements ischémiques et cela surtout en présence d’une maladie cardio-vasculaire. De même les inhibiteurs du SGLT2 réduisent l’incidence des évènements ischémiques mais apportent surtout un bénéfice considérable sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, ces bénéfices étant constatés essentiellement lorsqu’il existe d’une maladie cardio-vasculaire. Ils trouvent donc une place de premier choix dans cette situation et lorsqu’il existe un risque d’insuffisance cardiaque. Rappelons aussi que cette classe ralentit la progression de l’atteinte rénale.
Le positionnement des analogues du GLP1 et des inhibiteurs du SGLT2 au sein de la stratégie thérapeutique anti-hyperglycémiante se trouve ainsi fortement favorisé dans la prévention cardio-vasculaire. Chez les patients sous metformine, ces deux classes trouvent une place préférentielle lorsqu’il existe une maladie cardio-vasculaire établie mais également en situation de très haut risque ou de haut risque élargi, pourrait-on dire, lorsqu’il existe en particulier une atteinte d’organes cibles (Figure 1).
Chez les patients diabétiques de type 2 naïfs de tout traitement, la survenue d’un évènement cardio-vasculaire ou la découverte d’une maladie cardio-vasculaire ou encore la classification du patient dans le très haut risque ou le haut risque élargi, doit amener à considérer ces nouvelles classes en première ligne car le niveau de preuve de leur bénéfice dans ces situations est supérieur à celui de la metformine (Figure 2).
Il s’agit notamment des patients révélant ces complications ou ce très haut risque alors que leur diabète n’est pas encore traité pharmacologiquement ou a été découvert tout récemment ou simultanément. La recommandation ESC/EASD marque donc un cap sur ce plan en reconnaissant à ces nouvelles classes une place de premier choix avant même la metformine. Cette « vieille dame » qui a démontré de nombreux bénéfices par ailleurs et qui est bien tolérée au long cours n’est absolument pas abandonnée et trouvera secondairement sa place lorsque le taux d’HbA1c n’est pas à la cible, et d’autres traitements anti-hyperglycémiants pourront être ultérieurement introduits.
Conclusion
L’évaluation du RCV devrait être réalisée dès la prise en charge initiale d’un patient diabétique. L’approche du patient est plus que jamais personnalisée. Il faut insister sur l’importance de l’éducation thérapeutique individuelle et en groupes pour favoriser sa propre compréhension de la maladie et son adhésion aux traitements.
L’arsenal thérapeutique s’est enrichi de traitements antihyperglycémiants qui se révèlent bénéfiques dans la prévention cardio-vasculaire et de l’atteinte rénale. L’objectif avec ces traitements dès lors n’est plus seulement de contrôler la glycémie mais bien de réduire parallèlement le RCV. L’évaluation du RCV présente une certaine complexité. Cette évaluation et les prescriptions de ces nouveaux traitements requièrent une meilleure collaboration entre cardiologues et diabétologues⁸ .
Enfin ces recommandations européennes doivent être adaptées à la réalité française qui tout récemment a vu arriver un inhibiteur du SGLT2, la dapagliflozine, mais qui malheureusement prive encore nos patients des inhibiteurs de PCSK9.
Paul Valensi déclare avoir fait des conférences rémunérées à la demande des companies Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier ; avoir obtenu des crédits de recherche de AstraZeneca et Novo Nordisk ; avoir participé à des comités d’experts pour Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanof
RÉFÉRENCES
1. Cosentino F, Grant P, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. ESC Scientific Document Group. Eur Heart J 2020;41:255-323.
2. Clerc OF, Fuchs TA, Stehli J et al. Non-invasive screening for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2018;19:838-846.
3. Valensi P, Prévost G, Schnell O, Standl E, Ceriello A. Targets for blood glucose: What have the trials told us. Eur J Prev Cardiol 2019;26(2_suppl):64-72.
4. Mancia G, Grassi G. Blood pressure targets in type 2 diabetes. Evidence against or in favour of an aggressive approach. Diabetologia 2018;61 :517-525.
5. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018;379:1529-1539.
6. Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al: Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 ; 52:2288-2298.
7. Valensi P, Prévost G. CVOTs: What did the endocrinologist learn? Diabetes Res Clin Pract 2020;159:107947.
8. Valensi P, Picard S, Pathak A. Type 2 diabetes: Why should diabetologists and cardiologists work more closely together? Diabetes Metab 2019;45:501-504.
Paul Valensi