Dyslipidémie et infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine

Depuis l’avènement des traitements antirétroviraux très efficaces à partir de 1996, l’infection par VIH traitée est devenue une maladie chronique avec en cas de traitement précoce, des causes de décès et une espérance de vie quasi identiques à la population générale. À côté des infections opportunistes qui restent la première cause de mortalité, en nette voie de régression, les décès d’origine néoplasique et cardiovasculaire forment les deux principales causes de décès chez les patients vivant avec le VIH et traités. Si la mortalité globale a considérablement baissé, la mortalité cardiovasculaire chez les sujets vivant avec le VIH est passée d’environ 2% à 5% entre 1999 et 20131 . Les relations entre infection par le VIH et risque cardiovasculaire sont complexes, et la physiopathologie reste encore non élucidée. Les facteurs de risque traditionnels sont prédominants dans cette population, en particulier le tabagisme, l’insulinorésistance, la dyslipidémie associée à une inflammation chronique.

Épidémiologie
Dans le monde environ 38 000 000 de sujets vivaient avec le VIH en 2020. En France environ 130 000 sujets vivent avec le VIH et sont traités pour cette infection, près de la moitié ont plus de 50 ans, et 3/4 sont des hommes.

Le risque de présenter une maladie cardiovasculaire, en particulier coronaire, est pratiquement le double chez les sujets vivant avec le VIH par rapport à la population générale. De même, les femmes vivant avec le VIH ont un risque de maladies cardiovasculaires supérieur aux hommes vivant avec le VIH, après contrôle des facteurs de risque. Même si le risque d’infarctus du myocarde survient de façon prépondérante chez l’homme par rapport à la femme, le risque relatif pour une femme vivante avec le VIH de présenter un infarctus du myocarde par rapport aux femmes non VIH est d’environ 3, alors que chez les hommes il est de 1,4.

La dyslipidémie est un facteur de risque important de la population vivant avec le VIH avec une prévalence d’environ 40 % de dyslipidémie2. L’existence d’une dyslipidémie existe depuis le début de l’infection par le VIH. Il en va de même pour l’HTA, le diabète, le tabagisme, l’obésité, la ménopause précoce et la sédentarité qui sont plus fréquemment rencontrés dans cette population.

Physiopathologie
Le VIH induit une dyslipidémie.
L’infection par le VIH elle-même et les traitements antirétroviraux peuvent modifier les paramètres lipidiques. À côté des modifications du métabolisme lipidique, il existe une modification de la répartition des graisses appelée lipodystrophie. La dyslipidémie induite par le VIH et la lipodystrophie étaient fréquentes lors de l’utilisation des premières générations d’antiprotéases (traitement antirétroviral hautement efficace) mais avec l’avènement de thérapies plus modernes et récentes, la lipodystrophie est de moins en moins fréquente, de même que l’incidence de la dyslipidémie a diminué. Les mécanismes associés à l’apparition de la dyslipidémie et de la lipodystrophie sont complexes et encore mal élucidés.

L’anomalie lipidique la plus fréquente rencontrée chez les patients vivant avec le VIH est l’hypertriglycéridémie. La baisse du HDL-cholestérol survient rapidement après une infection par le VIH suivie par une diminution du LDL-cholestérol, et plus tard du cholestérol total. Après l’initiation d’un traitement antirétroviral les taux de LDL cholestérol, cholestérol total, et triglycérides augmentent, mais le taux de HDL reste bas.

À mesure que l’infection par le VIH progresse au stade SIDA, il y a une élévation significative des triglycérides, des lipoprotéines riches en triglycérides et des VLDL qui peuvent augmenter le risque de la maladie athérosclérotique. De même, il existe une augmentation de la concentration des particules LDL petites et denses spécifiquement chez les patients traités par antirétroviraux. Tout ceci concourt à développer une dyslipidémie très athérogène associée de plus à une sensibilité plus élevée à l’oxydation des particules LDL augmentant leur pénétration dans le sousendothélium et permettant le développement d’une plaque d’athérosclérose, le plus souvent vulnérable, c’est à dire non calcifiée. On retrouve ainsi un cocktail explosif associant dyslipidémie athérogène, dysfonction endothéliale, persistance d’une inflammation artérielle, activation immune et un état prothrombotique3. De nombreuses études scanographiques ont montré que les patients vivant avec le VIH ont un nombre de
plaques coronaires non calcifiées plus important que dans la population générale. À côté du rôle important du LDL-cholestérol et des lipoprotéines riches en triglycérides, la fonctionnalité des particules HDL et leurs propriétés antiathérogènes via la capacité d’efflux de cholestérol sont aussi altérées chez les patients vivant avec le VIH. Ce dysfonctionnement des particules
HDL est probablement lié au virus VIH lui-même et à l’inflammation chronique. Cette inflammation chronique est liée à l’effet des lyposaccharides et à l’augmentation dans le sang des produits du microbiote intestinal liée à une diminution des barrières de défense intestinales, une augmentation du stress oxydant, la réactivation du cytomégalovirus, l’activation immune et une production plus importante de cytokines. Le virus du VIH lui-même entraine une activation monocytaire et macrophagique associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire, et la formation des plaques coronaires. Les protéines de la surface du VIH (Tat protéine et glycoprotéine 120) induisent elles aussi un état pro-inflammatoire et pro-athérogène.

L’avènement de techniques modernes d’analyses lipidiques, telle que la lipidomique, montre bien que chez les patients vivant avec le VIH, il existe une diminution de la capacité d’efflux du cholestérol, une augmentation des particules LDL denses. Après
la mise en route d’un traitement antirétroviral on note une amélioration de la capacité d’efflux du cholestérol. L’inflammation chronique à bas grade entraine une diminution des acides gras polyinsaturés qui normalement ont un rôle anti-inflammatoire. Ces études lipidomiques n’ont pour l’instant pas d’impact en clinique.

Traitement antirétroviral et dyslipidémie
Après l’avènement de traitements antirétroviraux hautement efficaces à partir de 1995, on a parlé plus de dyslipidémie induite par les traitements antirétroviraux que par l’infection par le VIH. Les premières générations d’antiprotéases augmentaient le risque d’infarctus du myocarde par 2, et étaient associées à un niveau plus élevé de LDL-cholestérol, de VLDL et triglycérides. Les anti protéases sont associées à une augmentation du risque d’insulinorésistance, du syndrome métabolique, de lipodystrophie et de dyslipidémie chez les patients vivant avec le VIH.

À l’intérieur même de la famille des antiprotéases, on différencie les premières générations, et nouvelles générations d’antiprotéases qui ont moins d’effet sur le métabolisme lipidique. Les inhibiteurs de protéases inhibent la dégradation de SREBP-1 au niveau du tissu adipeux et du foie, c’est ainsi que les antiprotéases peuvent entraîner une dyslipidémie, une lipodystrophie et une stéatose hépatique. Les antiprotéases entrainent aussi une diminution de l’activité de PPARγ aboutissant à une augmentation de l’apoptose, et de la maturation des adipocytes associé à une lipodystrophie. Enfin, les inhibiteurs de protéases entraînent une inhibition de la polymérase de l’ADN mitochondriale, entraînant un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, une dépression énergétique, une insulinorésistance, et une lipodystrophie (Tableau 1).

Les autres familles d’antirétroviraux utilisées sont les Nucléoside Reverse Transcriptase Inhibitors ou NRTI et non-NRTI (NNRTI)
Ils sont classés en NRTI thymidiniques (zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine) qui entrainent des anomalies du métabolisme lipidique (hypertriglyceridémie, hypoHDL-c) en comparaison aux NRTI non thymidiniques ou NNRTIs tels que l’abacavir et ténofovir. Ces derniers ont très peu d’effet sur le métabolisme lipidique.

La doravirine, névirapine et étravirine sont associées avec peu d’élévation des lipoprotéines, comparativement aux antiprotéases (Tableau 1). Le plus souvent on utilisait ce qu’on appelle un cocktail d’antirétroviraux ou une trithérapie associant une anti protéase et deux NRTI, ou une anti protéase et un NRTI.

Une nouvelle famille d’antirétroviraux a vu le jour ces 10 dernières années : les anti-intégrases.
Ces molécules ont peu d’effets métaboliques (dolutégravir, raltegravir, elvitegravir, bictegravir). Elles sont recommandées en première intention dans le traitement de l’infection par le VIH. Elles bloquent l’enzyme virale intégrase, prévenant ainsi le génome du VIH d’entrer dans l’ADN cellulaire. Il est à noter une prise de poids lors de l’initiation de certaines antiintégrases sans pour le moment d’alarme. Il semblerait que la nouvelle génération d’anti-intégrase injectable, tel que le cabotégravir, ait peu d’effets sur l’indice de masse corporelle et le métabolisme lipidique.

Enfin, les inhibiteurs d’entrée du VIH, tels que l’antagoniste CCR5 ou maraviroc, n’ont pas d’effet sur le métabolisme lipidique. Devant une dyslipidémie induite par le traitement antirétroviral, en particulier antiprotéase d’ancienne génération, il est conseillé de modifier le traitement antirétroviral pour des antiprotéases de nouvelle génération, voire une autre famille moléculaire, telle que les anti-antégrases en ayant toujours en tête le risque de résistance virale et la réduction de la réplication virale.

L’évaluation du risque cardiovasculaire chez les patients vivant avec le VIH
Il a bien été noté que les scores de risque cardiovasculaire, tels que les scores de Framingham ou le SCORE Européen sous-estiment le risque d’infarctus du myocarde chez des patients vivant avec le VIH. En effet, le fait d’avoir eu un traitement par antirétroviraux initié tardivement, une charge virale du VIH longtemps élevée et la persistance d’un taux bas de CD4 sont des facteurs associés aux risques d’infarctus du myocarde qui ne sont pas pris en compte par ces scores de risque. Certains ont proposé de nouveaux scores de risque, tels que le score DAD ou VACS pour calculer le risque cardiovasculaire spécifique
de cette population à plus haut risque que la population générale. Ces scores sont peu utilisés car ils n’ont pas été validé sur des grandes cohortes et ont une calibration mauvaise. Les sociétés savantes nord-américaine et européenne de cardiologie considèrent l’infection par le VIH comme un facteur de risque aggravant le risque coronaire, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaires connus. En 2019, la société européenne de cardiologie considérait les patients vivant avec le VIH comme des patients à haut risque cardiovasculaires avec un objectif de LDL cholestérol inférieur à 0,7g/L (Classe de recommandation IIb et niveau de preuve C).

3. Boccara F, Lang S, Meuleman C, et al. HIV and coronary heart disease: time for a better understanding. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 5;61(5):511-23.

Un bilan lipidique devrait être réalisé chez tous les patients vivant avec le VIH au moment du diagnostic de l’infection, et 1 à 3 mois après l’initiation d’un traitement antirétroviral. De même, à chaque changement du traitement antirétroviral un nouveau bilan lipidique devrait être réalisé 3 à 6 mois après son initiation. Les patients vivant avec le VIH qui n’ont pas de facteur de risque cardiovasculaire, devraient avoir un bilan lipidique tous les 5 ans. Chez les patients qui présentent un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, ce bilan devrait être réalisé tous les 6 mois à 12 mois.

Traitements de la dyslipidémie
Comme pour la population générale, la première étape est d’essayer de modifier le style de vie avec des règles hygiéno-diététiques simples, et d’augmenter l’activité physique. Il est nécessaire que les équipes médicales prenant en charge ces patients soient formées à la prise en charge de cette dyslipidémie, en particulier, en raison des interactions potentielles entre les traitements hypolipémiants et antirétroviraux (certaines statines et certaines antiprotéases en particulier) (Tableau 2). D’autre part, l’arrêt du tabagisme qui très important dans la population vivant avec le VIH (près de 50%) réduit le risque d’événements cardiovasculaires.

Quand traiter une dyslipidémie chez un patient vivant avec le VIH ?
En prévention secondaire :
Les recommandations rejoignent celles de la population générale, avec un objectif de LDLc chez les patients à très haut risque cardiovasculaire, inférieur à 0,55g/L, et une baisse de 50% du LDL cholestérol par rapport au niveau de base. En prévention secondaire, si le patient n’atteint pas un LDLc inférieur à 0,7g/L on peut bien sûr associer un inhibiteur de PCSK9 à la statine et ézétimibe.

En prévention primaire ou chez les patients à risque élevé, modéré ou faible, il est important d’utiliser les scores de risque, en particulier Européen SCORE2. Une étude récente et d’intérêt majeur, vient rebattre les cartes en prévention primaire. En effet l’étude REPRIEVE4 publiée en juillet 2023, a montré pour la première fois un bénéfice important de la pitavastatine 4mg (statine d’intensité modérée) chez les patients en prévention dite primaire à faible risque ou risque modéré vivant avec le VIH. Cette étude de phase 3 a randomisé 7800 patients vivant avec le VIH à risque faible et modéré d’événement cardiovasculaire, en un traitement par Pitavastatine 4mg vs placebo. Le critère de jugement principal est un critère composite incluant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, hospitalisation pour angor instable, AVC, AIT, ischémie artérielle des membres inférieurs, revascularisation ou décès de cause indéterminée.

Cette étude devait durer 7 ans, elle a été arrêtée au bout de 5 ans pour bénéfice dans le groupe pitavastatine. L’âge médian des participants était de 50 ans. Cette étude a inclus des patients dans le monde entier, sauf l’Europe. L’incidence du critère composite principale était de 4,81 pour 1000 patients/année dans le groupe Pitavastatine, et 7,32 pour 1 000 patients/année dans le groupe placebo, soit une réduction relative de 35% du critère composite en faveur de la pitavastatine.

Les résultats de cette étude ont entrainé des recommandations spécifiques de la Société anglaise pour le VIH, et de la Société américaine de cardiologie :
– La Société britannique recommande l’utilisation de pitavastatine 4mg ou d’atorvastatine 10mg chez tous les patients vivant avec le VIH, quel que soit leur niveau de risque.
– La société américaine de cardiologie préconise une utilisation de pitavastatine 4mg, atorvastatine 10mg, rosuvastatine 5mg chez les patients à risque modéré, et une discussion chez les patients à faible risque cardiovasculaire.

Il semblerait que l’utilisation des statines chez les patients vivant avec le VIH soit faible. Dans une étude récente nord-américaine sur près de 100000 patients vivant avec le VIH, 25% des individus étaient sous statines. On note qu’après 2015, il y a une stabilité de la prescription des statines dans cette population, voire même une diminution. On remarque les mêmes tendances de prescription de statines chez les patients vivant avec le VIH que dans la population générale, c’est à dire le plus souvent une réduction de la posologie de la statine, voire même un arrêt au bout d’un certain temps de la statine.

Ceci est probablement en rapport avec une inquiétude quant à la prescription de statines chez les patients vivant avec le VIH, en particulier en raison des potentielles interactions médicamenteuses entre statines et antirétroviraux spécifiquement pour les antiprotéases et les NNRTI (Tableau 2). En effet, certaines statines sont métabolisées par le cytochrome hépatique P450 3A4 (simvastatine, atorvastatine).
Il existe donc des interactions à connaître :
– la simvastatine est contre-indiquée avec l’utilisation d’antiprotéases ou de cobicistat. La pitavastatine, lapravastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine ne sont pas métabolisées par le cytochrome P450 3A4 et peuvent donc être prescrites sans crainte avec les antiprotéases. C’est ainsi que les anti protéases et l’efavirenz inhibent le cytochrome P450 3A4, augmentant l’exposition aux statines métabolisées par cet enzyme.
– Les anti-intégrases, nouvelle génération d’antirétroviraux qui maintenant sont prescrites de façon très prédominante n’ont pas d’interaction avec les statines.

Au total, il est donc recommandé d’utiliser plutôt les statines qui n’ont pas d’interaction avec ce cytochrome, en particulier la rosuvastatine, mais aussi l’atorvastatine à faible dose en commençant par des faibles doses et en augmentant progressivement, et bien sûr toujours en monitorant le risque d’intolérance musculaire et de cytolyse hépatique.

– La pitavastatine est recommandée dans d’autres pays, mais n’est pas remboursée en France.

En pratique, il est recommandé d’utiliser le site web de l’Université de Liverpool qui indique le risque d’interaction médicamenteuse avec tous les médicaments, et des médicaments anti VIH (site web: https://www.hiv-druginteractions.org).

L’ézétimibe est associée à une réduction du LDLcholestérol dans une méta-analyse chez des patients vivant VIH. Les inhibiteurs de PCSK9 peuvent utilisés chez les patients vivant avec le VIH dans les mêmes indications et remboursement que dans la population générale.

Dans l’étude BEIJERINCK chez les patients vivant avec le VIH à risque modéré ou élevé, nous avons montré grâce à l’injection d’evolocumab 420mg tous les mois une réduction de 57% du LDL-cholestérol à 24 semaines par rapport au placebo. La Lp(a) a été aussi réduite de 27% par rapport au placebo. Les fibrates peuvent être utilisées pour réduire les hypertriglycéridémies modérées ou sévères chez certains patients vivant avec le VIH, permettant ainsi de réduire surtout le risque de pancréatite aigüe. Le fénofibrate est préféré au gemfibrozil en raison de son risque minimal d’interaction médicamenteuse avec les antirétroviraux, et un plus faible risque de rhabdomyolyse quand il est associé à une statine. Les acides oméga-3 de poisson peuvent aussi réduire les triglycérides chez les patients vivant avec le VIH. L’acide bempédoïque n’a pas été évalué de façon spécifique chez les patients vivant avec le VIH, mais pourrait permette une réduction des évènements et du LDL-cholestérol chez les patients intolérants aux statines.

Conclusion
Le risque cardiovasculaire en particulier coronaire est plus important dans la population vivant avec le VIH que dans la population générale, en raison de la prévalence accrue des facteurs de risque traditionnels (tabac, dyslipidémie, insulinorésistance), mais aussi d’autres facteurs moins traditionnels tels que l’inflammation chronique, et l’activation immune sans oublier l’utilisation accrue de drogues illicites (cannabis, cocaïne, amphétamines).

Chez les patients à faible risque ou risque modéré, l’étude REPRIEVE a montré pour la première fois en 2023 qu’un traitement par statine d’intensité modérée, en prévention dite primaire, pouvait réduire le risque d’événements cardiovasculaires tel que l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral.

Il est donc recommandé d’évaluer périodiquement le risque cardiovasculaire en particulier de maladie coronaire en fonction des scores de risque recommandés, et d’évaluer chaque fois que possible l’indication à un traitement, en particulier, hypolipémiant pour contrôler la dyslipidémie.

À côté de l’optimisation du mode de vie, du contrôle de la pression artérielle, du statut glycémique, du sevrage tabagique, les statines restent la pierre angulaire du traitement de la réduction du risque cardiovasculaire en prévention primaire et secondaire chez ces patients. Il est important de connaître les interactions médicamenteuses potentielles entre statines et antirétroviraux. Une prise en charge pluridisciplinaire comportant des infectiologues, des cardiologues, des lipidologues, des diététiciens et pharmaciens est nécessaire pour prévenir le risque cardiovasculaire, le risque d’interaction médicamenteuse, une meilleure observance et optimisation des soins.

Franck Boccara, Service de Cardiologie, Hôpital Saint Antoine, APHP, Sorbonne Université, Groupe de Recherche Clinique n°22, C2MV-Complications Cardiovasculaires et Métaboliques chez les patients vivant avec le Virus de l’immunodéficience humaine, Inserm UMR_S 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, Paris, France. Michel Farnier, équipe PEC2, Université de Bourgogne, Dijon, France.

1. Feinstein MJ, Bahiru E, Achenbach C, et al. Patterns of cardiovascular mortality for HIVinfected adults in the United States: 1999 to 2013. Am J Cardiol. 2016;117:214–220.
2. Grand M, Bia D, Diaz A. Cardiovascular risk assessment in people living with HIV: a systematic review and meta-analysis of real-life data. Curr HIV Res. 2020;18:5–18.

3. Boccara F, Lang S, Meuleman C, et al. HIV and coronary heart disease: time for a better understanding. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 5;61(5):511-23.

NRTIs : nucleoside reverse transcriptase inhibitors / NNRTIs : non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / IPs : inhibiteurs de protéase
INIs : inhibiteurs d’intégrase

4. Grinspoon SK, Fitch KV, Zanni MV, Fichtenbaum CJ, et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. REPRIEVE Investigators.N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):687-699.