MATRIX Antithrombin et MATRIX treatment duration
Minimizing Adverse Hemorrhagic Events by Transradial Access Site and Systemic Implementation of Angiox

 

Contexte et hypothèse

Les études comparant la bivalirudine et l’héparine dans le syndrome coronaire aigu sont discordantes et leur méthodologie a varié selon que l’héparine était associée non à des antiGPIIb/IIIa à titre systématique.

 

Critères d’inclusion

Patients présentant un infarctus avec sus-décalage de ST dans les 12 premières heures ou entre 12 et 24 heures en cas d’ischémie persistante ou après fibrinolyse, ou un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage de ST, dans les 7 jours précédant l’inclusion, et pour lesquels une angioplastie était prévue.

Au moins deux critères de haut risque : âge ≥ 60 ans ; augmentation des marqueurs cardiaques ; anomalies ECG compatibles avec une ischémie myocardique.

Randomisation après la coronarographie diagnostique.

 

Plan d’étude et traitements étudiés

MATRIX est un programme de 3 études randomisées, ouvertes et multicentriques chez des patients hospitalisés pour syndrome coronaire aigu. Le premier essai a montré la supériorité de l’approche radiale par rapport à l’approche fémorale.

Les deux essais rapportés ici comparent :
• La bivalirudine à l’héparine non fractionnée (HNF) avec possibilité d’utilisation d’antiGPIIbIIIa : MATRIX Antithrombin.
• Un traitement par bivalirudine classique sans prolongation après l’angioplastie à un traitement par bivalirudine prolongé quelques heures après l’angioplastie : MATRIX treatment duration.

 

Critères de jugement

critère principal MATRIX antithrombin :
– décès, infarctus, AVC
– bénéfice clinique net : décès, infarctus, AVC et saignement majeur

critère principal MATRIX treatment duration :
– revascularisation vaisseau cible en urgence, thrombose de stent et bénéfice clinique net

 

Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques

MATRIX antithrombin : essai de supériorité sur les événements des deux critères principaux à 30 jours avec une hypothèse de 30% de réduction des événements. Inclusion de 3 400 par groupe nécessaire.

MATRIX treatment duration : essai de supériorité avec réduction attendue de 30% du critère principal (de 10% à 7%). Inclusion de 1 700 patients par groupe nécessaire.

 

Population

Recrutement de 7 213 patients dans 4 pays européens et 78 centres entre octobre 2011 et novembre 2014.
3 603 traités par héparine, 1 799 avec bivalirudine et perfusion prolongée et 1 811 avec bivalirudine pendant l’angioplastie.

Population, 1ère partie, de l'étude MATRIX (ESC 2015)
Population, 2ème partie, de l'étude MATRIX (ESC 2015)

 

Résultats

CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL :
MATRIX antithrombin :
– Décès, infarctus, AVC : 10.3% vs 10.9% RR 0.94 (0.81-1.09)
– Bénéfice net : 11.2% vs 12.4% RR 0.89 (0.78-1.03)

MATRIX treatment duration :
– Décès, infarctus, AVC : 10.2% vs 10.5% RR 0.96 (0.77-1.18)
– Bénéfice net : 10.7% vs 11.7% RR 0.90 (0.73-1.10)

CRITÈRES SECONDAIRES :
Thrombose de stent :
– MATRIX antithrombin : 1.0% vs 0.6% RR 1.71 (1.00-2.93)
– MATRIX treatment duration : 1.3% vs 0.7% RR 1.78 (0.90-3.53)

Mortalité cardiaque :
– MATRIX antithrombin : 1.5% vs 2.0% RR 0.68 (0.48-0.97)
– MATRIX treatment duration : 1.2% vs 1.7% RR 0.74 (0.43-1.28)

Infarctus :
– MATRIX antithrombin  :8.6% vs 8.5% RR 1.01 (0.85-1.19)
– MATRIX treatment duration : 8.6% vs 8.6% RR 1.00 (0.79-1.26)

Saignement :
– MATRIX antithrombin : 11.0% vs 13.6% RR 0.79 (0.69-0.91)
– MATRIX treatment duration : 11.3% vs 10.7% RR 1.05 (0.86-1.29)

Saignement BARC type 3 ou 5 :
– MATRIX antithrombin : 1.4% vs 2.5% RR 0.55 (0.39-0.78)
– MATRIX treatment duration : 1.0% vs 1.8% RR 0.53 (0.30-0.96)

MORTALITÉ TOTALE
MATRIX antithrombin : 1.7% vs 2.3% RR 0.71 (0.51-0.99)
MATRIX treatment duration : 1.6% vs 1.8% RR 0.85 (0.51-1.42)

ANALYSES DE SOUS-GROUPES
MATRIX antithrombin :
– Décès, infarctus, AVC : Aucune interaction significative parmi tous les sous-groupes testés (volume des centres, type de SCA, âge, sexe, diabète, fonction rénale, artériopathie périphérique, voie d’abord), sauf en fonction de l’IMC : RR 0.83 (0.69-1.00) si IMC ≥ 25, RR 1.20 (0.94-1.54) si IMC < 25 Kg/m².
– Bénéfice net : aucune interaction significative (tendance à un risque plus élevé pour les IMC <25 Kg/m², P d’interaction 0,06).
– Mortalité toute cause : pas d’interaction significative ; tendance plus favorable si intention d’utilisation du ticagrelor ou du prasugrel (P d’interaction = 0,06).
– Saignement BARC 3 ou 5 : pas d’interaction significative.

MATRIX treatment duration :
Pas d’interaction significative pour la durée de perfusion.

 

Conclusion

Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu, l’étude MATRIX ne montre pas de supériorité de la bivalirudine par rapport à l’héparine non fractionnée (avec utilisation d’antiGPIIb/IIIa à la demande) sur le critère principal d’efficacité (décès, infarctus, AVC). On constate une diminution de la mortalité totale, et une augmentation des thromboses de stent, sans effet sur l’infarctus du myocarde (critères secondaires).

La prolongation de la perfusion après l’angioplastie ne modifie pas ces résultats.

Nicolas Danchin

 

 

RÉACTION

Les études randomisées comparant la bivalirudine et l’héparine non fractionnée, avec ou sans utilisation systématique d’inhibiteur des récepteurs GPIIbIIIa, dans les syndromes coronariens aigus se suivent et se ressemblent sans qu’on puisse porter de conclusion définitive. « MATRIX » est la 14 ème des études randomisées comparant bivalirudine et héparine dans l’angioplastie coronaire des syndromes coronaires aigus. Par rapport aux 13 précédentes, elle avait l’ambition d’éviter les biais qui avaient brouillé l’interprétation: celui de l’utilisation systématique d’inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa, celui des doses d’héparine excessives, celui de la durée trop courte de la perfusion de bivalirudine et celui de la voie d’abord fémorale ou radiale. C’est donc probablement l’étude la plus satisfaisante méthodologiquement dans cette grande famille. Néanmoins, les investigateurs n’ont pas pu éviter que la plupart des patients, reçoivent de l’héparine avant la randomisation et ils n’ont pu que constater un pourcentage plus élevé d’utilisation des inhibiteurs GPIIbIIIa dans le groupe héparine.

Les résultats de MATRIX sont décevants car après avoir inclus 7213 patients, on n’en sait toujours pas plus: d’une part MATRIX confirme ce qui était déjà établi avec la bivalirudine: la réduction des complications hémorragiques et l’augmentation de complications thrombotiques telles que la thrombose de stent. D’autre part, l’étude ne permet pas de conclure sur la durée du traitement par bivalirudine ni sur l’effet d’administration préalable d’héparine dans le bras bivalirudine .

Mais les résultats de MATRIX sont aussi surprenants comme cette réduction de la mortalité toutes causes et de la mortalité cardiovasculaire. Un tel résultat avait déjà été observé dans l’étude HORIZONS AMI mais jamais confirmé dans les autres études et la dernière méta-analyse publiée en 2015 ne montrait aucun signal dans ce sens.

En absence d’explication sur le mécanisme potentiel de cette réduction de mortalité ce bénéfice sur la mortalité est peu convaincant et, comme l’avouent les auteurs, aucune des stratégies testées n’est sortie vainqueur. Reste à savoir si, comme au cinéma, la série va continuer avec une 15ème étude; pourquoi pas « MATRIX Reloaded » ?

François Schiele,
CHU, Besançon

Article paru dans le CORDIAM N°8 (Octobre-Novembre 2015)
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