La radiothérapie est actuellement un standard dans la prise en charge de nombreux cancers thoraciques. En raison de sa position anatomique, le cœur est un organe potentiellement exposé et plusieurs études ont mis en évidence un sur-risque cardiovasculaire après irradiation cardiaque. Cependant, il existe peu de données spécifiques concernant les arythmies radio-induites. Cet article présente succinctement un état des connaissances dans le domaine des arythmies après radiothérapie et des perspectives de recherche dans ce volet de la cardio-oncologie.

 

Introduction

 

La radiothérapie (RT) est actuellement un standard de prise en charge de nombreux cancers de la région thoracique (sein, poumon, Lymphome Hodgkinien). Bien qu’elle apporte généralement une nette amélioration du contrôle tumoral et permette de réduire considérablement le risque de décès lié au cancer plusieurs années après le traitement, elle entraine également une irradiation du cœur en raison de sa position anatomique dans la région thoracique. Le cœur constitue donc un organe critique. Avec l’amélioration de la prise en charge du cancer et l’amélioration de la survie de ces patients, les complications cardiaques, pouvant survenir des années après la RT, sont devenues un réel enjeu.
Il est aujourd’hui connu qu’un lien existe entre ce type d’exposition et des complications cardiaques à plus ou moins long terme : les patientes traitées par RT du sein jusqu’aux années 90 présentaient un risque accru à long terme (> 5-10 ans) d’insuffi sance cardiaque, de maladies coronariennes, d’infarctus du myocarde et in fine de décès cardiovasculaire.1
Parmi les complications cardiaques tardives, les complications coronariennes sont actuellement les plus décrites et les mieux connues. Une association entre l’exposition radique et la survenue d’événements coronaires a notamment été retrouvée dans plusieurs études rétrospectives sur des cohortes de patientes traitées par RT pour un cancer du sein, avec une majoration du risque d’événement coronaire allant de 7,4% à 16,1% par Gy de dose moyenne cardiaque, pour des durées de suivi allant de quelques années à plus de 20 ans.2,3
D’autres complications tardives ont pu être observées après radiothérapie, au niveau péricardique, valvulaire, ou encore rythmique. Cependant, il existe peu de données spécifiques concernant les arythmies cardiaques et les troubles de la conduction.

 

Physiopathologie

 

Les mécanismes physiopathologiques des effets des rayonnements ionisants sur le cœur sont mal connus mais ils relèvent vraisemblablement tous des mêmes phénomènes successifs. Deux types de lésions ont pu être identifiées : les lésions microvasculaires, considérées comme le mécanisme principal de la cardiotoxicité radio-induite, les lésions macro-vasculaires au niveau du réseau artériel coronaire. On associe généralement la survenue des arythmies cardiaques et des troubles de la conduction après radiothérapie, à une fibrose des voies de conduction par atteinte microvasculaire. La fibrose tissulaire induite par la RT pourrait être responsable de lésions cardiaques secondaires non spécifiques au niveau atrial, ventriculaire et coronaire faisant le lit des arythmies et des troubles conductifs. Mais ces anomalies conductives et rythmiques pourraient aussi potentiellement être dues à une atteinte directe de structures cardiaques critiques, comme le nœud sinoatrial et le nœud auriculo-ventriculaire.

 

Des cas cliniques …

 

Contrairement à l’étude de la mortalité cardiovasculaire ou des complications coronariennes, peu d’études ont porté sur les troubles du rythme après RT thoracique. Pourtant dès 1925, à partir d’études de cas rapportés, un lien entre l’observation de troubles rythmiques et un traitement par RT chez des patients atteints de lymphomes hodgkiniens a été évoqué4 . On retrouve également dans la littérature des cas de patientes présentant des épisodes de syncopes quelques années après une RT du sein, évoquant un lien entre la radiothérapie et un BAV5,6 .
Un lien entre RT thoracique et troubles conductifs a été suggéré par plusieurs cas cliniques et séries de faibles effectifs, notamment de patients traités pour lymphome de Hodgkin. Parmi 48 jeunes patients (moyenne d’âge de 16,5 ans) ayant reçu une irradiation médiastinale, 60% ont développé un aspect de bloc de branche droit incomplet, 2 patients un bloc de branche droit complet, dont l’un a évolué vers un BAV complet. L’atteinte préférentielle de la branche droite du faisceau de His résulterait de sa position anatomique plus antérieure, la rendant vulnérable au faisceau d’irradiation.7
Un cas de BAV complet dans l’année suivant un traitement par RT thoracique pour thymome a été également publié par Nakao et al. Les analyses anatomopathologiques des biopsies endo-myocardiques révélèrent alors une obstruction des artérioles, faisant évoquer aux auteurs un possible mécanisme ischémique à l’origine des troubles conductifs après radiothérapie 8 . Mais ces études ne sont toutefois pas suffisantes pour établir un lien de causalité.

 

Association entre radiothérapie et « arythmies »

 

Plusieurs études ont montré une association entre le traitement par RT et les arythmies au sens large. Chez les patientes traitées pour un cancer du sein notamment, après 10 ans de suivi d’une cohorte de 746 patientes dont 559 (75%) ayant reçu une RT, les arythmies étaient plus fréquentes dans le groupe RT (3,2%) que dans le groupe sans RT (0%) (p=0,01) 9 . La mortalité chez des survivantes d’un cancer du sein ayant reçu un traitement par RT a également été étudiée, à partir de 271 786 hospitalisations enregistrées dans un registre national américain entre 2007 et 2014. La mortalité toute cause représentait 2,4% sur la période d’étude, dont 20,9% pour cause d’arythmies, ce taux passant de 15,8% en 2007, à 24,1% en 2014 (ptrend<0,001)10. Dans le cas des lymphomes de Hodgkin, la RT médiastinale fut associée à une incidence d’arythmies signifi cativement plus élevée comparée à la population générale, dans une population de 1 279 patients traités entre 1969 et 1998. La médiane de survenue de l’arythmie était de 14,2 ans, avec une incidence cumulée de 11,3% à 25 ans11.

 

 

Association entre radiothérapie et troubles de la conduction

 

Le lien entre RT pour le cancer du sein et la survenue de troubles conductifs a également été étudié. Une étude taiwanaise a comparé 330 patientes traitées
par RT pour un cancer du sein avec 4 802 patientes sans RT. Après 9 ans de suivi, il n’a pas été retrouvé de différence significative dans l’incidence des troubles conductifs entre les deux groupes. En revanche, les troubles conductifs étaient associés à une mortalité près de 3 fois plus élevée dans le groupe avec RT que dans le groupe sans RT (HR=2,77 [0,95-8,06])12.
Pour les formes sévères d’arythmies et troubles conductifs, certaines études ont analysé le lien entre RT et implantations de stimulateurs cardiaques ou défibrillateur. Une équipe danoise a publié en 2017 une étude portant sur près de 40 000 patientes atteintes d’un cancer du sein, dont la moitié avaient été traitées par RT entre 1982 et 2005, avec un suivi médian de 11 ans. Ce travail n’a pas permis de mettre en évidence de risque augmenté d’implantation de dispositif de stimulation ou de défibrillation chez les patientes avec RT par rapport aux patientes sans RT (1,5 % vs. 1,0 %, RR=1,09 (95%IC : 0,91 – 1,30))13. Par ailleurs, dans l’étude précédemment citée de 1 279 patients traités par RT pour un lymphome de Hodgkin entre 1969 et 1998, il a été montré que le nombre de cas d’implantations de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs observés dans cette population irradiée était près de 2 fois plus important que le nombre de cas attendus en population générale (Standardized Incidence Ratio – SIR=1,90 [1,70-2,21])11.
Cependant, une des limites de ces études est liée au fait que stimulateurs et défibrillateur ont des fonctions, mais surtout des indications qui diffèrent. Il semblerait donc plus pertinent de distinguer ces événements pour préciser le lien de causalité avec la RT.

 

Association entre radiothérapie et fibrillation atriale

 

Les études analysant spécifiquement le lien entre radiothérapie et fibrillation atriale (FA) sont aussi peu nombreuses avec des résultats divergents. Prenons l’exemple du travail de Vaidya V et al paru en 2015 où il est mis en évidence un risque de FA similaire entre les patients ayant reçu une RT et la population générale14. Cependant un an plus tard, une autre étude a montré que parmi 5 130 patientes traitées pour un cancer, dont la moitié pour un cancer du sein, le risque de FA était augmenté de 25 % par rapport aux patientes indemnes de cancer (HR = 1,25 ; 95%IC : 1,05 – 1,48) avec, chez les patientes avec cancer, 2,8 % de FA survenant de quelques mois à quelques années après le traitement de la néoplasie15. Le risque de FA serait, en revanche plus élevé chez les patientes recevant une RT du sein gauche et une chimiothérapie, par un mécanisme de synergie cardio-toxique et de fibrose myocardique16.

 

Relation causale : intérêt de la dosimétrie cardiaque

 

Si plusieurs études ont pu montrer une association entre radiothérapie et arythmies, la mise en évidence d’une relation causale reste difficile pour plusieurs raisons. Tout d’abord, le cancer lui-même peut prédisposer à l’arythmie. L’inflammation chronique ou les changements métaboliques induits par le cancer ainsi que la présence de facteurs de risque communs, tels que l’obésité ou la consommation d’alcool, sont des explications. L’absence de surveillance cardiologique avant la radiothérapie dans la plupart des études rend difficile la mise en évidence éventuelle d’une arythmie asymptomatique préexistante non liée à la RT. D’autre part, la plupart des études inclue des patients combinant plusieurs traitements adjuvants pour le cancer (chimiothérapies notamment), ce qui rend difficile l’identification de l’agent causal. De plus, un effet synergique de plusieurs thérapeutiques sur le profil de toxicité cardiaque ne peut être exclu. De nombreux patients ont également des antécédents de traitement contre le cancer, ce qui rend difficile de déterminer si l’arythmie est secondaire au traitement actuel ou à un effet chronique d’un traitement antérieur. Enfin, les arythmies dans les études sont souvent décrites comme des symptômes, et le diagnostic exact électrocardiographique de l’arythmie sous-jacente est rarement disponible.

Ces difficultés pour mettre en évidence une relation causale ne sont pas spécifiques de la radiothérapie mais sont également vraies pour tous les traitements anticancéreux. Néanmoins, dans le cas de la RT, un élément important qui peut permettre d’affiner la compréhension d’une éventuelle association s’appuie sur la dosimétrie cardiaque. Les systèmes de planification de traitement par radiothérapie (Treatment Planification System – TPS) permettent d’évaluer la dose de rayonnements absorbés par des structures préalablement « contourées » sur le scanner de radiothérapie. Dans le cadre des RT au niveau thoracique, le cœur, connu pour être un organe critique, est systématiquement « contouré ». Ainsi, certaines études cliniques fournissent des informations sur la dose moyenne absorbée par le cœur (mean heart dose – MHD) et ont pu mettre en évidence des relations « dose-réponse » : l’étude de Darby et al. montre une augmentation du risque ischémique de 7,4% par Gray de dose moyenne au cœur2 . Néanmoins la pertinence de la MHD lorsque l’on s’intéresse spécifiquement à certaines pathologies cardiaques est actuellement discutée compte tenu de l’hétérogénéité de la distribution des doses sur le cœur. Dans la cadre des RT pour le sein gauche par exemple, la dose au ventricule gauche, voire à l’artère coronaire interventriculaire antérieure pourrait être de meilleurs indicateurs du risque coronarien. Sur le même principe, il est possible d’obtenir la dosimétrie de sous structures cardiaques visibles sur le scanner de radiothérapie. Ainsi l’étude de Wang et al.17 a testé l’hypothèse d’une association en lien avec la dose aux oreillettes dans une population de 112 patients traités par radiothérapie pour un cancer du poumon, suivis en moyenne pendant 9 ans, parmi lesquels 12 événements arythmiques avaient été identifiés. Les résultats ont cependant montré une association relativement faible avec la dose à l’oreillette droite (qui pourrait être un proxi de la dose au nœud sino-atrial par exemple). Une explication pourrait être le manque de spécificité de l’événement étudié combinant tachycardies et bradycardies qui ont des physiopathologies différentes. Les études ayant analysé l’impact de la dosimétrie cardiaque notamment aux sous structures potentiellement critiques pour des arythmies telles que le nœud sinoatrial ou le nœud auriculo-ventriculaire sont rares 16. Pourtant ces structures sont localisables, avec une part d’incertitude, sur le scanner de radiothérapie13,18 (Figure 2) et pourraient donc être prises en compte.

 

 

Perspectives de recherche

 

Si l’association entre radiothérapie et arythmies est souvent relatée, voire évaluée dans certaines études, les limites de ces dernières rendent parfois discutable le caractère causal de la radiothérapie. Les études dans ce domaine restent donc à développer. Des travaux sont actuellement en cours à l’Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), en collaboration avec des équipes de rythmologues et oncologues, spécifiquement sur le thème des arythmies cardiaques après radiothérapie pour le cancer du sein.
Parmi ces travaux, une première étude s’appuie sur les données médico-administratives de l’Assurance Maladie (l’Echantillon Généraliste de Bénéficiaire – EGB du Système National des Données de Santé –SNDS). Les données de près de 3 500 patientes traitées pour un cancer du sein (dont 80% traitées par RT) entre 2008 et 2016 et suivies jusqu’en 2018 sont analysées pour évaluer le risque d’implantation de novo de pacemaker (PM) par rapport à la population générale.

Cette étude permettra dans un premier temps de répondre à la question de l’existence hypothétique d’une fréquence accrue de troubles de la conduction sévères nécessitant un pacemaker associés à la RT du sein19. Prochainement, une étude va être mise en place à partir des données médico-administratives de la cohorte « Cancer du Sein » de l’Institut National du Cancer (INCa) qui comporte plus de 200 000 patientes traitées. Elle aura la puissance statistique suffisante pour étudier l’impact de la RT par rapport aux autres traitements du cancer sur le risque d’arythmie, et de pacemaker tout en prenant en compte des facteurs de risque tels que l’hypertension artérielle ou le diabète. Une étude dosimétrique est également en cours à l’IRSN pour évaluer précisément les doses de rayonnements absorbés au niveau de sous-structures cardiaques potentiellement critiques pour les arythmies : oreillettes, nœud sino-atrial et nœud atrio-ventriculaire à partir des données des patientes de la cohorte BACCARAT20. Enfin, la relation dose-réponse sera étudiée à partir d’une cohorte clinique de près de 4 000 patientes traitées par RT pour un cancer du sein pour lesquelles la dosimétrie cardiaque précise de ces sous-structures cardiaques sera réalisée. Le recueil des événements d’arythmies sera secondairement obtenu par croisement avec les données de l’Assurance Maladie.

 

Conclusion

 

La radiothérapie dans l’arsenal thérapeutique contre les cancers de la région thoracique a permis une amélioration considérable de la survie des patients. Le pronostic résultant de la rémission de ces types de cancers étant principalement d’ordre cardiovasculaire, une connaissance plus approfondie de l’impact de la radiothérapie sur les arythmies cardiaques devrait aider à une meilleure prise en charge globale des patients. FIGURE 2. Plan d’un scanner de radiothérapie (cancer du sein côté gauche). Illustration de la distribution de dose et de la localisation du nœud sino-auriculaire (SN), et du nœud auriculo-ventriculaire (AV)13. La zone verte correspond à des niveaux de doses modérées <5 Gy

 

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article

Sophie Jacob, Laboratoire d’Epidémiologie, Institut de Radioprotection et de Sureté Nucléaire (IRSN), Fontenay-aux-Roses, sophie.jacob@irsn.fr
Hamed Bourenane, Stéphane Combes, Serge Boveda, Département de Rythmologie, Clinique Pasteur, Toulouse

 

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