Résultats à long terme de la cohorte EXPLORER-LTE chez les patients avec CMH obstructive

Updated cumulative results of treatment with mavacamten from the EXPLORER-LTE cohort of the MAVA-LTE study in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy

Contexte et hypothèse

Le mavacamtem est un inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque, qui diminue le nombre de ponts actinemyosine qui sont anormalement nombreux dans la CMH. Dans l’étude EXPLORER-HCM, le mavacamtem réduit la contractilité du myocarde, améliore le gradient sousvalvulaire aortique, la qualité de vie et les symptômes sur une période de 30 mois chez des patients ayant une CMH symptomatique.
L’étude MAVA-LTE est un essai à long terme (5 ans) du mavacamtem. Au sein de cette étude, la cohorte EXPLORER-LTE est constituée des patients avec une CMH obstructive symptomatique, ayant terminé l’étude EXPLORER-HCM. Les résultats présentés à l’ACC 2022 sont les données intermédiaires des patients de la cohorte EXPLORER-LTE de l’étude MAVA-LTE.

Critères d’inclusion et exclusion

– Adultes avec CMH documentée, avec une épaisseur septale ≥ 15 mm (ou ≥ 13 mm pour les formes familiales)

– Symptômes sévères malgré traitement maximal – Classe NYHA II-III

– Gradient sous-valvulaire aortique de repos ou provoqué (Valsalva ou effort) ≥ 50 mm Hg

– Fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 55 %

– Ayant eu une épreuve d’effort cardio-pulmonaire non compliquée

– Pas de syncope ou d’arythmie ventriculaire à l’effort dans les 6 mois précédant le screening

– QTc ≤ 500 ms (formule de Fridericia)

– Absence de FA non anticoagulée ou à la fréquence mal contrôlée

– Absence de FA sur l’ECG de screening

– Pas de traitement par disopyramide

Plan d’étude et traitements étudiés

Etude de cohorte, débutée 66 jours en moyenne après la dernière visite de l’étude EXPLORER-HCM.

Analyse intermédiaire au 31 août 2021. Ajustement des doses selon un protocole imposé jusqu’à 24 semaines (échographies répétées), puis ajustement de doses si nécessaire, indépendamment du protocole.
Ajustement des doses en fonction de l’évolution du gradient sous-valvulaire et de la FEVG à l’échographie.

Critères de jugement

– Evolution de la classe NYHA

– Evolution du gradient au repos et pendant Valsalva

– Evolution de la FEVG

– Evolution du NT-proBNP

Surveillance des effets indésirables et interruptions de traitement

Population

Recrutement de 231 patients initialement inclus dans EXPLORER-HCM.

Résultats

Trois patients sont décédés pendant l’étude (1,3 %).

  • Evolution de la classe NYHA

A 48 semaines, 67,5 % des patients sont améliorés d’au moins une classe, 31,1 % restent dans la même classe et 1,5 % s’aggravent.

  • Evolution du gradient sous-valvulaire de repos et pendant manœuvre de Valsalva

  • Evolution de la FEVG

  • Evolution du NT-proBNP

  • Effets indésirables sous traitement et interruptions de traitement

Conclusion

Chez des patients symptomatiques ayant une CMH obstructive, les améliorations des symptômes, du gradient sous-valvulaire et du NT-proBNP se maintiennent à 48 semaines et plus. Les améliorations restent comparables à celles observées lors de l’essai initial (EXPLORER-HCM).

Aucun effet secondaire inquiétant n’a été observé et la fréquence de survenue des effets indésirables est comparable à celle observée dans les études à plus court terme. Les patients ayant eu une baisse de FEVG < 50 % ont tous récupéré après l’interruption du traitement.
La stratégie de titration de posologie en fonction du suivi échographique sur site apparaît efficiente.

Commentaires

Les résultats présentés ici confirment ceux d’EXPLORER-HCM et ceux de l’étude VALOR-HCM, également présentés à l’ACC, et qui concernait des patients plus sévères, en attente d’un traitement de réduction septale.
Le suivi à 48 semaines de ces patients ayant participé à l’essai EXPLORER-HCM montre que l’amélioration des symptômes est persistante, sans phénomène d’épuisement et sans augmentation de la fréquence des effets indésirables. Un monitoring échographique est cependant nécessaire, pour ajuster les doses de mavacamtem. Dans la pratique clinique quotidienne, mon ami Albert HAGEGE, qui a eu la possibilité d’utiliser le traitement chez ses patients symptomatiques, gênés au quotidien, me confirme une amélioration spectaculaire des symptômes, qui se maintient dans le temps.

Nicolas Danchin, Paris

Liens d’intérêt (10 dernières années) :
Subventions de recherche : Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Intercept, Eli-Lilly, MSD, Pfizer, Sanofi .
Honoraires pour conférences/consultance/études : Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daiichi Sankyo, Lilly, MSD, Novartis, Novo-Nordisk, Pfi zer, Sanofi , Servier, UCB, Vifor.

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