ARAMIS
Contexte et hypothèse
La myocardite aiguë est une maladie inflammatoire du cœur touchant principalement les jeunes pati ents, responsable de potentielles complications sévères : trouble du rythme ventriculaire, choc cardiogénique et formes fulminantes. Il n’existe pour le moment aucun traitement spécifique de cette inflammation myocardique liée à une réponse immunitaire anormale. Les bêta-bloquants et les IEC sont couramment utilisés pendant les premiers mois pour prévenir ces complications, avec un faible niveau de preuve.
Les traitements immunosuppresseurs de routine, notamment la corticothérapie, la cyclosporine A, l’azathioprine et les immunoglobulines, ne sont pas recommandées devant l’absence de bénéfices dans les essais d’intervention recrutant des pati ents avec myocardite aiguë ou chronique. Récemment, l’intérêt s’est porté sur le blocage de la voie immunitaire innée de l’interleukine-1 avec des effets bénéfiques sur la fonction ventriculaire gauche dans des modèles animaux, et quelques cas rapportés chez des pati ents atteints de myocardite sévère.
Pour tester l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de l’interleukine-1 par l’Anakinra peut réduire le risque d’événements cliniques dans la myocardite aiguë, le groupe Action Cœur (PI M.Kerneis) a dirigé un essai clinique pilote de phase IIB : ARAMIS (ClinicalTrials. gov : NCT03018834) avec le soutien d’un PHRC National.
Critères d’inclusion
Les patients inclus avaient entre 18 et 65 ans, et avaient une myocardite défi nie par les critères suivants :
– Douleur thoracique et élévation de la troponine (au moins x 1,5 limite supérieure de la normale)
– IRM confirmant la myocardite selon les critères de Lake Louise
– Absence de maladie coronaire sur coroscanner ou coro-narographie chez les pati ents de plus de 40 ans ou avec des facteurs de risque cardiovasculaire.
Les patients suivants étaient exclus :
– < 18 ans ou > 65 ans
– Assistance ventriculaire gauche
– Ventilation mécanique
– Suspicion de myocardite secondaire à des maladies auto-immune, cellules géantes, sarcoïdose myocardite aux éosinophiles – Insuffisance rénale
– Patient déjà traité par immunosuppresseurs (anti -TNF, CTC, AINS)
– Patient avec antécédent de cancer
– Plan d’étude et traitements étudiés
ARAMIS est un essai clinique académique initié par l’investigateur, randomisé en double aveugle, de supériorité, multicentrique sur 6 centres Français. Il y avait 2 bras de randomisation :
– Placebo et traitement standard (BB et IEC)
– Anakinra 100 mg en sous cutané, une dose en une fois et traitement standard
Les évènements ont été adjudiqués par un comité indépendant d’adjudication des évènements.
Critères de jugement
Le critère de jugement d’efficacité était le nombre de jours en vie sans complications de la myocardite, défi nis par le composite d’insuffisance cardiaque nécessitant hospitalisation, douleur thoracique, FEVG < 50 % ou trouble du rythme ventriculaire dans les 28 jours suivant la sorti e de l’hôpital. Le critère de jugement de sécurité impliquait les évènements suivants :
– Infection sévère
Cytolyse hépatique avec enzymes hépatiques supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale
– Insuffisance rénale aiguë (augmentation de 50 % de la créatinine)
– Thrombopénie < 50 000 plaquettes / μL
– BARC > 3 – Réaction anaphylactique
– Doublement du LDL-Cholestérol
Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques
L’essai clinique a été désigné comme un essai de supériorité. Sur la base des données du registre AMPHIBIA (NCT04844151), un nombre de jours > à 1,5 sans complication était pertinent cliniquement, avec déviation standard pour le taux d’évènement primaire de 2,3 Ainsi, n=120 pati ents étaient nécessaires pour montrer une différence de 1,5 jours sur le critère de jugement, avec une puissance de 80 % et un risque alpha bilatéral de 5 %.
Population
De 2017 à 2021, 120 patients ont été inclus dans 6 centres français. Après exclusion de 5 patients pour raisons administratives ou retrait de consentement, il y avait 57 patients dans le groupe ANAKINRA et 60 patients dans le groupe placebo.
Résultats
- Critère de jugement principal :
Le résultat de l’essai ARAMIS est neutre sur le nombre de jours en vie sans complications (insuffisance cardiaque, trouble du rythme ventriculaire, douleur thoracique ou dysfonction VG) : 31 (30 – 32) jours dans le groupe placebo et 30 (30 – 32) jours dans le groupe Anakinra, p = 0,17 (figure).
Au total, le critère de jugement principal (insuffisance cardiaque, trouble du rythme ventriculaire, douleur thoracique ou dysfonction VG) est survenu à 10.5 % dans le groupe Anakinra et 16,7 % dans le groupe placebo (OR 0,59, 95% IC 0,19 – 1,78).
- Critère de jugement de sécurité :
Il n’y avait pas de différences dans les évènements indésirables sérieux : 12,1 % dans le groupe ANAKINRA et 10,2 % dans le groupe placebo (OR 1,21 – 95 % IC 0,37 – 3,94).
L’effet indésirable sérieux lié à l’ANAKINRA était 1 épisode de cytolyse hépatique modérée, ayant récupéré spontanément.
Conclusion
ARAMIS est actuellement le plus grand essai clinique randomisé en myocardite aiguë. C’est également le premier essai à inclure des patients atteints de myocardite aiguë diagnostiquée par IRM cardiaque et sans biopsie, tel qu’il est fait en pratique courante. Les 2 messages à retenir de cet essai pilote de phase 2B sont les suivants :
- Une courte administration d’Anakinra n’a pas augmenté le nombre de jours sans complications liées à une myocardite de faible risque.
- Aucun problème de sécurité n’a été observé avec l’administration d’Anakinra pendant la phase aiguë de la myocardite diagnostiquée sans biopsie endo-myocardique.
D’autres essais cliniques randomisés sont nécessaires pour explorer les bénéfices potentiels de la stratégie anti-inflammatoire chez les patients atteints de myocardite aiguë présentant un risque plus élevé d’évènements. C’est le cas de l’étude italienne MYTHS (NCT0510704) qui va évalue la méthlprednisolone dans le traitement de la myocardite fulminante ou compliquée, et de l’étude ARGO qui évaluera un traitement par colchicine de 6 mois chez les patients ayant présenté une myocardite.