Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS)
Contexte et hypothèse
Les patients diabétiques coronariens ont un risque à long terme plus élevé que celui des non diabétiques, en large partie lié au sur-risque de thrombose artérielle. Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus, l’association ticagrelor-aspirine réduit le risque ischémique par rapport à l’aspirine seule. L’hypothèse de l’étude THEMIS a été que, de la même façon que pour les patients ayant des antécédents d’infarctus récent, les patients diabétiques coronariens avérés, mais sans antécédent d’infarctus du myocarde tireraient profit de l’association ticagreloraspirine par rapport à l’aspirine seule.
Critères d’inclusion
Hommes et femmes ≥ 50 ans avec diabète de type 2 (présence de traitement antidiabétique depuis au moins 6 mois) et maladie coronaire stable (antécédent d’angioplastie ou de pontage coronaire, ou sténose ≥ 50 % sur une artère coronaire, documentée par coronarographie). Étaient exclus les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’AVC, ainsi que les patients recevant un traitement antiagrégant double.
Plan d’étude et traitements étudiés
Étude en double aveugle, ticagrelor versus placebo. La dose initiale de ticagrelor était de 90 mg, deux fois par jour ; à la suite des résultats de l’étude PEGASUS, la dose de ticagrelor a été passée à 60 mg deux fois par jour ; en date du 11 mai 2015, les patients déjà inclus dans l’étude avec une dose de 90 mg passaient à 60 mg et les patients nouvellement inclus recevaient d’emblée une dose de 60 mg.
Critères de jugement
Critères de jugement principal :
mortalité cardio-vasculaire, infarctus, ou AVC
Critères secondaires, testés par ordre hiérarchique :
mortalité cardiovasculaire
infarctus du myocarde
AVC ischémique
mortalité toute cause
Critère principal de sécurité :
hémorragie majeure (crtières TIMI)
analyse exploratoire des complications irréversibles : décès, infarctus du myocarde, AVC, hémorragie fatale, saignement intracrânien.
Les événements des critères de jugement ont tous été adjudiqués par un comité indépendant.
Plan d’analyse et taille de la population
Sur la base d’un taux d’événements de 2,5% par an dans le groupe placebo, et d’une réduction de 16 % du
critère principal de l’étude, avec une puissance de 90 %, l’échantillon de population a été fixé à 19000 patients. Des analyses spécifiques ont été prévues pour vérifier la cohérence des résultats observés entre la dose de 90 mg et celle de 60 mg.
Résultats
Population
Recrutement de 20 108 patients entre février 2014 et mai 2016, sur 1315 sites, dans 42 pays. Un site a été fermé en raison d’un non-respect des bonnes pratiques cliniques, si bien que 19 220 patients sont inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée. La durée médiane de suivi est de 39,9 mois (maximum 57 mois).
Le critère composite associant l’ensemble des événements considérés comme irréversibles ne diffère pas entre les deux groupes (HR 0,93, IC 95 % : 0,86-1,02).
Sous-groupes
En termes d’efficacité, 3 analyses se distinguent. L’analyse selon la diffusion de la maladie artérielle montre des résultats meilleurs chez les patients coronariens sans atteinte polyvasculaire (HR 0,86) par rapport aux polyvasculaires (HR 1,12), P=0,04. L’analyse selon l’utilisation d’IPP montre des résultats meilleurs en cas d’utilisation d’IPP (HR 0,76) qu’en leur
absence (HR 0,95), P=0,05. Enfin, l’analyse selon les antécédents d’angioplastie est proche de la significativité (P=0,07) avec un HR à 0,54 lorsque l’angioplastie est réalisée moins d’un an avant l’inclusion, un HR de 0,84 lorsque l’angioplastie a eu lieu 1 à 3 ans auparavant, et enfin un HR à 0,92 quand l’angioplastie a été réalisée plus de 3 ans avant la randomisation. L’analyse de sous groupe selon les antécédents d’angioplastie ne montre pas d’interaction significative (P=0,16) avec un HR à 0,85 en cas d’antécédent d’angioplastie et à 0,98 en l’absence d’angioplastie.
Effets indésirables
En dehors des saignements, plus fréquents sous ticagrelor, la dyspnée et les crises de goutte sont rapportées avec une plus grande fréquence sous traitement actif.
Conclusion
Chez les patients diabétiques de type 2, coronariens sans antécédent d’infarctus, le ticagrelor associé à l’aspirine réduit le risque d’événements ischémiques, au prix d’une majoration du risque hémorragique.
Nicolas Danchin, Paris