Traitement dans la myocardite aiguë : Focus sur les indications à un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur

Les Journées Francophones de l’Insuffisance Cardiaque, des Cardiomyopathies, de l’Assistance et de la Transplantation Cardiaque ont eu lieu à Saint Malo du 30 septembre au 1er octobre 2021. Lors de ce congrès qui a tenu toutes ses promesses, et donné l’occasion en présentiel et en virtuel de voir ou revoir la riche actualité française et internationale dans ces domaines, une session était dédiée à la myocardite aiguë : ses présentations cliniques, son imagerie et son traitement.  

A l’instar de son diagnostic, le traitement de la myocardite aiguë peut-être complexe, dépendant de son étiologie, de l’histologie et de la sévérité de sa présentation clinique. En effet, sauf exception, on ne traitera pas par immunosuppresseur une myocardite présumée virale non compliquée, sans dysfonction ventriculaire gauche, et dont on sait désormais que le pronostic spontané est bon. A l’inverse, une myocardite fulminante chez un ou une patiente ayant un terrain d’auto-immunité relèvera le plus souvent d’un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateurs. Ces considérations empiriques, qui s’appuient plus sur le bon sens que sur des études randomisées- il n’y en a peu ou pas- se heurtent désormais aux consensus d’experts de ces 5 dernières années qui basent l’ensemble des thérapeutiques spécifiques de la myocardite aiguë sur l’analyse fine de la biopsie ventriculaire et donc sur l’identification d’une cause spécifique. Ainsi la question du traitement est intimement liée à celle de l’étiologie et à minima à celle de sa forme histologique. Bien que rationnelle, cette approche est confrontée à deux écueils liés à nos pratiques et à nos connaissances : la réalisation d’une biopsie myocardique, en France, comme aux États-Unis, reste encore marginale (4% seulement des myocardites sont biopsiées aux États-Unis). Les raisons en sont complexes, entre autres, liées à la perception que la biopsie ne changera pas le traitement ou qu’il n’existe pas de traitement spécifique efficace. Enfin peu d’études ont évalué l’intérêt d’un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateurs dans les formes sévères de myocardites aigues lymphocytaires, qui représentent pourtant la principale étiologie des myocardites avec dysfonction ventriculaire gauche et aucun traitement spécifique de la myocardite aiguë n’a fait la preuve de son efficacité sur des critères cliniques dans des essais randomisés. 

Ses limites étant connues, certaines indications de traitement spécifiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs méritent pourtant d’être soulignées. 

La Myocardite à Éosinophiles

Une méta-analyse portant sur 179 cas de myocardites à éosinophiles a montré que l’utilisation de corticostéroïdes était associée à une réduction de la mortalité intra-hospitalière1 . Dans cette indication, l’identification et le traitement des causes sous-jacentes est essentiel. En particulier, l’arrêt immédiat d’un éventuel traitement lorsque qu’une myocardite d’hypersensibilité est suspectée et l’administration de corticoïdes par voie intraveineuse est la règle. Dans les myocardites à éosinophiles associées à une toxocarose, l’albendazole et les corticostéroïdes doivent être administrés. L’Imatinib est lui utilisé dans les variantes myéloprolifératives du syndrome hyperéosinophilique. Un traitement immunosuppresseur, comprenant des corticostéroïdes et du cyclophosphamide, de l’azathioprine ou du méthotrexate, doit être envisagé dans la myocardite à éosinophiles associée à la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA, ex syndrome de Churg et Strauss) et au syndrome hyperéosinophilique1 . 

La Myocardite à Cellules Géantes

Dans cette forme à l’évolution souvent dramatique, un traitement immunosuppresseur doit être instauré rapidement. Un traitement à base de thymoglobulines et d’un inhibiteur de la calcineurine est généralement indiqué. Sous ce traitement, une rémission clinique jusqu’à deux tiers des patients, en particulier chez ceux qui n’ont pas besoin de support circulatoire, a été rapporté2 . Les thymoglobulines associées à des doses élevées de corticostéroïdes sont souvent utilisées, la ciclosporine est également administrée quelques jours après l’administration de thymoglobulines 3,4. Malgré ces traitements, Il existe un taux variable et relativement faible de récupération de la FEVG sans greffe5-7. Dans cette indication, la ciclosporine est généralement maintenue au long cours et les corticoïdes sont diminués de façon progressive. L’azathioprine ou le mycophénolate mofétil peuvent être ajoutés.  

 La Sarcoïdose Cardiaque

Dans cette indication, la corticothérapie est recommandée. Les doses optimales de corticostéroïdes et la meilleure façon d’évaluer la réponse au traitement restent mal connues. Le méthotrexate est souvent utilisé comme agent de deuxième intention. Les autres traitements qui ont été utilisés dans cette indication comprennent l’azathioprine, le cyclophosphamide, l’infliximab et le rituximab8 . 

Les myocardites aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires

Si l’histoire clinique et les atteintes musculaires associées peuvent guider le clinicien vers cette étiologie dont le pronostic est sévère, le diagnostic de certitude reste complexe, avec notamment des discordances IRM/Biopsies, qui poussent à investiguer de façon complète ces patients. Dans cette indication, un traitement rapide doit être initié, comprenant des corticoïdes et, suivant les protocoles propres à chaque équipe, un deuxième agent, comme l’abatacept dont l’efficacité a été rapporté dans des cas cliniques.9

La myocardite lymphocytaire ?

Aucun traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur n’a fait la preuve de son efficacité dans la myocardite lymphocytaire. Un seul essai, l’étude ARAMIS, est en cours chez des patients atteints de myocardite aiguë (NCT03018834) et teste l’efficacité de l’anakinra. Ses résultats devraient être connus en 2022. Pour l’heure, la seule étude ayant évalué l’efficacité de l’immunosuppression dans la myocardite aiguë, le « Myocarditis Treatment Trial » n’a rapporté aucun bénéfice de l’immunosuppression10. De fait, presque toutes les études avec des corticostéroïdes se sont en réalité concentrées sur la cardiomyopathie inflammatoire avec des symptômes d’insuffisance cardiaque évoluant depuis plusieurs mois11. Une amélioration de la fonction cardiaque était alors parfois observée mais la puissance de ces études en limite l’interprétation et aucun effet sur la survie n’a jamais était démontré12. L’immunosuppression est donc encore largement débattue dans la myocardite lymphocytaire. Certains auteurs envisagent néanmoins l’initiation d’un traitement immunosuppresseur (par exemple, une corticothérapie forte dose) dans tous les cas présentant une myocardite aiguë compliquée en particulier ceux présentant une myocardite fulminante13 où le risque de décès est élevé et ce quelle que soit l’histologie sous-jacente8 . Un récent consensus d’expert américain a ainsi considéré qu’en cas de forte suspicion de myocardite fulminante à médiation immunitaire, 1 gramme de méthylprednisolone pouvait être administré en urgence, avant que le diagnostic ne soit confirmé par biopsie ou que d’autres tests diagnostiques ne soient effectués14. Cette attitude pragmatique dont le niveau de preuve est faible est de fait déjà pratiquée dans de nombreux centres, de grandes études prospectives sont pourtant nécessaires afin de mieux définir, s’il était nécessaire, le rôle, le type, le timing, et la durée de l’immunosuppression dans la myocardite aiguë lymphocytaire. 

Ainsi, l’étude randomisée en double aveugle ARGO (Colchicine versus Placebo in Acute Myocarditis Patients to Reduce Late Gadolinium Enhancement mass on Cardiac Magnetic Resonance and the risk of Clinical Outcomes: The ARGO trial), étude académique française menée par le Dr Thomas Bochaton et le Dr Mathieu Kerneis, évaluera, dès 2022, l’effet de la colchicine administrée à la phase aiguë puis pendant 6 mois chez près de 300 patients ayant une myocardite aiguë.  

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CORDIAM, Supplément digital, Nov 2021, N°1

Mathieu Kerneis,
MD, PhD, Sorbonne Université, Institut de Cardiologie, ACTION Group, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP

Références 

1. Brambatti M, Matassini MV, Adler ED, Klingel K, Camici PG, Ammirati E. Eosinophilic Myocarditis. Journal of the American College of Cardiology. nov 2017;70(19):2363 75. 
2. Kandolin R, Lehtonen J, Salmenkivi K, Räisänen-Sokolowski A, Lommi J, Kupari M. Diagnosis, Treatment, and Outcome of Giant-Cell Myocarditis in the Era of Combined Immunosuppression. Circ: Heart Failure. janv 2013;6(1):15 22. 
3. Ammirati E, Oliva F, Belli O, Bonacina E, Pedrotti P, Turazza FM, et al. Giant cell myocarditis successfully treated with antithymocyte globuline and extracorporeal membrane oxygenation for 21 days: Journal of Cardiovascular Medicine. déc 2016;17:e151 3. 
4. Cooper LT, Hare JM, Tazelaar HD, Edwards WD, Starling RC, Deng MC, et al. Usefulness of Immunosuppression for Giant Cell Myocarditis. The American Journal of Cardiology. déc 2008;102(11):1535 9. 
5. Ekström K, Lehtonen J, Kandolin R, Räisänen-Sokolowski A, Salmenkivi K, Kupari M. Long-term outcome and its predictors in giant cell myocarditis: Giant cell myocarditis. Eur J Heart Fail. déc 2016;18(12):1452 8. 
6. Cooper LT, Berry GJ, Shabetai R. Idiopathic Giant-Cell Myocarditis — Natural History and Treatment. New England Journal of Medicine. 26 juin 1997;336(26):1860 6. 
7. Elamm CA. Heart Transplantation in Giant Cell Myocarditis: Analysis of the United Network for Organ Sharing Registry. :9. 
8. Birnie DH, Nery PB, Ha AC, Beanlands RSB. Cardiac Sarcoidosis. Journal of the American College of Cardiology. juill 2016;68(4):411 21 
9. Lehmann, L. H., Cautela, J., Palaskas, N., Baik, A. H., Meijers, W. C., Allenbach, Y., Alexandre, J., Rassaf, T., Müller, O. J., Aras, M., Asnani, A. H., Deswal, A., Laufer-Perl, M., Thuny, F., Kerneis, M., Hayek, S. S., Ederhy, S., Salem, J. E., & Moslehi, J. J. (Accepted/In press). Clinical Strategy for the Diagnosis and Treatment of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis: A Narrative Review. JAMA Cardiology. https://doi. org/10.1001/jamacardio.2021.2241 
10. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, et al. A Clinical Trial of Immunosuppressive Therapy for Myocarditis. New England Journal of Medicine. 3 août 1995;333(5):269 75. 
11. Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. :8. 
12. Chen HS, Wang W, Wu S, Liu JP. Corticosteroids for viral myocarditis. Cochrane Heart Group, éditeur. Cochrane Database of Systematic Reviews 18 oct 2013 [ 
13. Ammirati E, Cipriani M, Lilliu M, Sormani P, Varrenti M, Raineri C, et al. Survival and Left Ventricular Function Changes in Fulminant Versus Nonfulminant Acute Myocarditis. Circulation. 8 août 2017;136(6):529 45. 
14. Kociol RD, Cooper LT, Fang JC, Moslehi JJ, Pang PS, Sabe MA, et al. Recognition and Initial Management of Fulminant Myocarditis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation [Internet]. 11 févr 2020