LE POINT SUR… Place des marqueurs biologiques en cardiologie

Place des marqueurs biologiques en cardiologie 

Qui n’utilise pas dans sa pratique courante les biomarqueurs cardiaques D-dimères plasmatiques, peptides natriurétiques, troponines ? Est-il nécessaire de faire une énième mise au point ? 

Ces marqueurs ont fait l’objet de très nombreuses études et sont disponibles en pratique courante, hospitalière et libérale depuis plus de 20 ans. 

Néanmoins de nouvelles méthodes de dosage plus sensibles sont apparues, de nouvelles indications ont été développées, de nouveaux algorithmes d’interprétation ont été étudiés, validés, et sont actuellement recommandés.  

Ainsi le dogme qui prévoyait une maladie, un marqueur biologique, n’est plus à recommander aujourd’hui. Plusieurs marqueurs peuvent ou doivent être dosés pour la même affection et offrent une information diagnostique pour certains, pronostique pour d’autres, voire thérapeutique. Dans cette mise au point nous apporterons les indications principales et interprétation des D-dimères plasmatiques, des peptides natriurétiques et des troponines de haute sensibilité. 

 D-dimères plasmatiques 

Lors de la formation d’un thrombus et donc de l’activation de la coagulation plasmatique, le système fibrinolytique est lui-même activé, dégradant la fibrine et produisant des D-dimères. Les D-dimères s’élèvent donc en cas de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) avérée, mais peuvent aussi être un marqueur de ce risque. 

Les D-dimères occupent aujourd’hui la première étape de stratégie diagnostique de MTEV en cas de probabilité clinique basse ou intermédiaire ; leur grande sensibilité permet l’obtention de valeurs prédictives négatives (VPN) de plus de 98% pour une valeur seuil de 500mg/L, valeur historique.  

Ces dernières années, plusieurs travaux ont montré que leur spécificité diminuait avec l’âge (spécificité de plus de 50% chez les patients de moins de 50 ans, de près de 25% entre 70 et 80 ans et de moins de 15% au-delà de 80 ans)1 , et l’utilisation valeur seuil adaptée à l’âge (âge X 10 audelà de 50 ans) a été validée prospectivement par l’étude ADJUST-PE2 . 

Une autre indication importante du dosage des D-dimères plasmatiques est de pouvoir permettre d’ajuster la durée du traitement anticoagulant. Plusieurs études et une méta-analyse ont montré que la persistance d’une élévation des D-dimères sous traitement anticoagulant ou après son arrêt était associée à un risque de récidive important3 . Dans une autre étude, menée chez 608 patients avec MTEV, les auteurs ont mesuré les D-dimères 1 mois après l’arrêt des anticoagulants et les patients ont été suivis 2 ans ; le taux de récidive était de 6% en cas de D-dimères négatifs, 15% en cas de D-dimères élevés et l’absence de traitement anticoagulant et 2,9% en cas de D-dimères élevés et reprise du traitement anticoagulant4 .

• Autres indications potentielles 

Les D-dimères plasmatiques ont été évalués dans d’autres indications. Dans l’étude COAGFA menée chez des patients en fibrillation auriculaire, les auteurs ont montré que les patients traités par anticoagulants avaient une concentration de D-dimères plus faible que ceux non traités par anticoagulants, et que les patients qui présentaient une embolie systémique lors du suivi avaient une concentration de D-dimères avant l’épisode plus important que ceux qui ne présentaient pas de complication embolique5 . On peut imaginer que la mesure de D-dimères plasmatiques puisse affiner l’évaluation de la balance bénéfice/risque chez les patients à risque d’évènement hémorragique élevé, indication à confirmer par d’autres études. 

La suspicion de dissection aortique pourrait être une autre indication ; en effet, les D-dimères sont élevés chez les patients avec dissection aortique confirmée. Dans une méta-analyse, l’aire sous la courbe est de 0,9 et la VPN de plus de 98% chez les patients à bas risque6 .  

Tout récemment, les D-dimères plasmatiques ont été utilisés au cours des pneumopathies à SARS-COV2 et ont montré une corrélation forte avec le pronostic et le risque de MTEV concomitante.

• Synthèse

Les D-dimères plasmatiques sont aujourd’hui indispensables comme premier examen de triage chez les patients suspects de MTEV à faible ou moyenne probabilité. 

La VPN est à plus de 98%. L’utilisation d’un seuil adapté à l’âge permet de réduire le nombre de faux positifs sans diminuer la VPN. 

Les D-dimères mesurés 4 à 5 semaines après l’arrêt du traitement anticoagulant pour MTEV peuvent prédire le risque de récidive et nous décider à reprendre le traitement. 

 Peptides natriurétiques  

Le stimulus de synthèse des peptides natriurétiques (PN) de type B est l’augmentation des contraintes (surcharge de pression ou de volume) ; les cardiomyocytes ventriculaires vont alors synthétiser le pré-ProBNP qui sera clivé en intracellulaire en ProBNP puis clivé à son tour avant l’excrétion sanguine en BNP et NT-proBNP. En fait circulent dans le sang, du BNP entier, du BNP tronqué, du NT-proBNP entier, du NT-proBNP tronqué et du ProBNP. La stimulation et donc la concentration des marqueurs étant directement proportionnelle à l’importance de l’élévation des contraintes, BNP et NT-proBNP reflètent à un instant donné la gravité de l’insuffisance cardiaque (IC). Ils peuvent donc servir comme outils diagnostics de l’insuffisance cardiaque aiguë (ICA), de l’insuffisance cardiaque chronique (ICC) ou de la dysfonction ventriculaire gauche, mais aussi, permettre de juger de l’amélioration ou non du patient sous traitement.

Au début des années 2000, les études pivots BNP et ICON ont proposé un algorithme simple d’utilisation du BNP et du NT-proBNP chez les patients avec dyspnée aiguë et la Société Européenne de Cardiologie (ESC) recommande aujourd’hui de mesurer le BNP ou NT-proBNP en première intention chez ces patients7–9. En cas de concentration inférieure à la valeur seuil (valeurs de rule-out de100ng/L pour le BNP, de 300ng/L pour le NT-proBNP), l’ICA peut alors être exclue avec une VPN> 95% et un diagnostic alternatif doit être recherché.  

Au contraire, en cas de concentration élevée, l’ICA est possible et est d’autant plus probable que la concentration est plus élevée ; les valeurs de rule-in sont de 400ng/L pour le BNP, et pour le NT-BNP de 450 ng/L chez le patient de moins de 50 ans, 900ng/L entre 50 et 75 ans et 1 800ng/L chez les patients de plus de 75 ans9 . Les valeurs seuils de ce dernier algorithme avec le NT-proBNP ont été confirmées par l’étude ICON RELOAD10.  

L’intérêt clinique de la mesure des PN dans cette indication a été démontré par une étude randomisée qui a inclus plus de 500 patients et a comparé prise en charge classique, sans mesure du NT-proBNP, ou prise en charge avec mesure du NT-proBNP ; l’utilisation du NT-proBNP a permis d’obtenir d’améliorer le diagnostic clinique, de raccourcir le temps passé aux urgences et même de diminuer les ré-hospitalisations à J6011. 

Dans l’ICC, l’ESC recommande également l’utilisation du dosage des PN en première intention. Les valeurs seuil à appliquer sont plus faibles, 35ng/L pour le BNP, 125ng/L pour le NT-proBNP et la VPN est toujours excellente à plus de 95%. Des valeurs seuil adaptées à l’âge ont été proposées par Gustafson et al. Pour le NT-proBNP (valeur seuil de 450ng/L au-delà de 75 ans)12. Dans une étude récente de Big Data, nous avons montré que l’utilisation d’une valeur seuil non ajustée sur l’âge n’avait quasiment pas d’intérêt puisque seuls 10% des patients avaient une concentration inférieure13.

Le dosage des PN peut également être utilisé lors des consultations de suivi des patients ICC. La concentration obtenue pourra être comparée à la valeur précédente et ainsi témoigner de l’aggravation ou non de la maladie (des variations relatives de moins de 30% étant jugées comme non significatives alors que des variations > 50% ont une pertinence clinique certaine) ou guider le traitement en favorisant le renforcement de celui-ci. Le principe de cette thérapie guidée est de fixer un objectif faible de PN, BNP < à 250ng/L ou NT-proBNP < à 1 000ng/L et de majorer le traitement médical dès que l’objectif n’est pas atteint. Le bénéfice d’une telle stratégie a été démontré dans plusieurs études cliniques et méta analyses14. L’étude randomisée contrôlée GUIDE-IT a en revanche échoué à démontrer un bénéfice de cette thérapeutique guidée par le NT-proBNP mais souffre de nombreuses limitations méthodologiques15. Aussi, cette indication ne fait pas partie des recommandations actuelles de l’ESC. 

A noter, le traitement Sacubitril-Valsartan peut être responsable d’interférence dans l’interprétation du dosage des PN. En effet, le Sacubitril est une pro-drogue qui va inhiber la néprilysine, une des voies de métabolisation du BNP alors que le NTproBNP n’est pas métabolisé. En cas de traitement par Sacubitril-Valsartan, les concentrations de BNP vont alors augmenter, contrastant avec une possible amélioration clinique, alors que la concentration de NT-proBNP n’est pas affectée pharmacologiquement par le principe actif, et sa concentration reste corrélée à l’état clinique.  

• Autres indications du dosage des peptides natriurétiques

L’utilisation des peptides natriurétiques est recommandée pour évaluer la gravité d’une embolie pulmonaire. L’élévation des peptides sans ce contexte est le refl et de l’augmentation des contraintes qui s’exercent sur le ventricule droit. Une concentration de NT-proBNP inférieure à 500ng/L est un marqueur de bon pronostic alors qu’une concentration supérieure à 1 000ng/L est péjorative16. Le dosage des peptides natriurétiques peut également servir à l’évaluation de certaines valvulopathies, rétrécissement aortique notamment, au repos ou en comparant repos et effort. La stratification pronostique des syncopes constitue également une indication potentielle des PN. Une étude récente a inclus 1 538 patients de plus de 40 ans consultant aux urgences dans les 12 premières heures après la survenue d’une syncope ; BNP et NT-proBNP étaient élevés en cas de cause cardiaque de la syncope, que leur performance diagnostique mesurée par l’aire sous la courbe était de 0,77 et était largement supérieure à l’échelle de score EGSYS actuellement appliquée et qu’une concentration de NT-proBNP inférieure à 97ng/L était associée à un taux d’évènement nul à J3017. Les PN peuvent également servir comme outil de dépistage d’une atteinte cardiaque dans une population à risque, par exemple les patients diabétiques. Une concentration de NT-proBNP > 125ng/L permet de sélectionner les patients sans atteinte cardiaque présente ni à risque à court terme18.

• Synthèse

BNP et NT-proBNP sont incontournables chez les patients suspects d’IC, leur VPN est d’environ 98%. Le dosage de BNP et NT-proBNP est utilisable à tous les stades, suspicion d’ICA, monitoring de l’évolution lors de la phase de décompensation, diagnostic et suivi de l’ICC.

 Troponines 

Les premiers travaux menés avec les Troponines datent des années 1980, mais il a fallu attendre 2000 pour que la Société Européenne de Cardiologie et l’American College of Cardiology recommandent de remplacer le dosage des CPK-MB par celui de troponine chez les patients suspects de syndrome coronarien aigu (SCA), hors sus-décalage du ST. L’utilisation des troponines de haute sensibilité (hs-Tn) a été recommandée par l’ESC en 2016 puis à nouveau en 2020 et dans ces dernières recommandations, l’utilisation de protocoles accélérés est recommandée. De très nombreuses études et méta-analyses ont démontré que l’utilisation de ces hs-Tn, par comparaison aux Tn conventionnelles, permettait une amélioration du diagnostic de SCA19. 

Plusieurs études ont même démontré que l’utilisation des hs-Tn permettaient d’améliorer le pronostic des patients. Le registre Sweedeheart, qui a inclus plus de 37 000 patients et comparé la phase avant puis après hs-Tn démontre l’augmentation significative du diagnostic final d’infarctus avec la Tn-hs, le meilleur recours à bon escient de la coronarographie (effectuée dans 72,2% des cas de SCA contre 69,1% respectivement), la diminution des hospitalisations pour motif non cardiologique dans un service de cardiologie et une amélioration du pronostic20.  

Les algorithmes recommandés par l’ESC suggèrent de mesurer la Tn-hs à l’admission du patient aux urgences, puis de la redoser éventuellement à H1 ou H2. Les valeurs seuil utilisées sont très faibles, largement inférieures au 99ème percentile. Le principe d’interprétation est le suivant : le diagnostic de SCA est affirmé en cas de concentration très élevée dès l’admission, alors qu’une concentration très faible, inférieure à la limite de détection, a une très forte VPN. Environ 30% des patients sont dans l’une ou l’autre de ces 2 catégories. Pour les autres patients, le redosage est indiqué, le diagnostic final sera basé sur la présence ou l’absence de variation significative. La VPN de l’ensemble des protocoles dits accélérés est de 99%, la VPP de 70%, et seuls 30% des patients sont dans la zone dite observationnelle, c’est-à-dire pour lesquels on ne peut pas conclure sans autre examen. Ces résultats ont été validés par exemple dans l’étude TRAPID-AMI, étude prospective internationale qui a inclus plus de 1 200 patients ou dans la cohorte APACE21,22. 

• Autre indication des dosages de troponines

Tout comme les peptides natriurétiques, les Tn peuvent être utilisées dans d’autres situations cliniques, telles que la stratification du risque au cours de l’embolie pulmonaire, de la syncope, le dépistage de population à risque… En effet, la libération de troponine peut survenir au cours de la nécrose des cardiomyocytes comme dans l’IDM, ou simplement en cas de souffrance des cellules myocardiques, sans nécrose, c’est-à-dire sans rupture de la membrane cytoplasmique, et alors seul le contenu cytosolique en troponine libre, qui correspond à 6 à 7% du contenu total de la cellule en troponine, est libéré. 

Pour la syncope, les valeurs seuil recommandées sont de 5ng/L pour la TnT-hs, 2,2ng/L pour la TnI-hs, et sensibilité est de plus de 95%17. Pour l’embolie pulmonaire, la valeur seuil à utiliser est de 14ng/L pour la TnT-hs avant 75 ans et 45ng/L au-delà. 

Comme outil de prédiction d’évènement cardio-vasculaire chez les patients diabétiques de type 2, la valeur seuil à appliquer est le 99° percentile, et sa valeur pronostique est additive à celle de la mesure de la pression artérielle, de l’existence de rétinopathie, néphropathie ou d’anomalie de l’ECG18.

 Autres marqueurs biologiques 

Il existe de très nombreux candidats marqueurs, que ce soit dans l’IC ou dans la détection de la maladie coronaire. Pour l’IC, les marqueurs reflètent d’autres processus pathologiques que l’augmentation des contraintes, comme l’inflammation, le stress oxydatif, le remodelage du tissu conjonctif, l’activation du collagène, la fibrose, le syndrome cardio-rénal, l’activation neuro-hormonale… La plupart ont démontré une capacité pronostique mais seule une minorité a un intérêt ajouté aux PN. Parmi ces marqueurs on peut citer la galectine-3, le ST2 (récepteur soluble à l’interleukine 33). Autre piste intéressante, celle d’utiliser des marqueurs pour prédire la réponse au traitement et l’étude BIOSTAT-CHF suggère que certains marqueurs puissent permettre de cibler les patients insuffisants cardiaques qui bénéficieraient de l’intensification du traitement (créatinémie, l’albuminémie, le NTproBNP, le fibroblaste growth factor 23, la proenképhaline, la galectine-3, le ST2, la cystatine C, l’insulin like growth factor biding protein de type II)23. 

Dans la maladie coronaire, de nombreux marqueurs potentiels ont été évalués, ils correspondent aussi à des voies de signalisation différentes, inflammation, matrice extracellulaire et ses enzymes, et beaucoup de marqueurs ont démontré une valeur pronostique mais pas de valeur diagnostique additionnelle à celle des hs-Tn et de leurs algorithmes accélérés.  

 Conclusion 

Nous disposons aujourd’hui d’un panel de marqueurs biologiques en cardiologie extrêmement robuste, largement utilisé en pratique courante, comme les D-dimères plasmatiques, les hs-Tn, et les PN de type B. Leurs indications sont multiples, diagnostique, mais aussi pronostique dans de nombreuses affections et aujourd’hui il est courant de devoir mesurer plusieurs marqueurs biologiques chez un même patient, certains servant de diagnostic, d’autres à la stratification pronostique. D’autres marqueurs sont à l’étude, mais pour l’instant il n’existe pas d’indication cliniquement validée.

Christophe Meune, Université Sorbonne Paris-Nord, Hôpital Avicenne, AP-HP

L’auteur déclare les liens d’intérêts suivant : Roche Diagnostics, AstraZeneca, Lilly et Boeringher.

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CORDIAM N°43 DÉCEMBRE 2021