Colchicine en Cardiologie – Nouvelles indications pour la pratique de tous les jours ?

 

L’inflammation joue un rôle important dans le développement des pathologies cardiovasculaires et de l’athérosclérose. La colchicine, agent anti-inflammatoire issu de la Colchique, a prouvé son efficacité avec une bonne tolérance dans la péricardite aiguë virale et elle est indiquée en première intention dans les prescriptions de routine

 

Récemment, de multiples études ont évalué son efficacité dans les pathologies ischémiques myocardiques dans différents contextes. Lorsque la cible thérapeutique est la réponse inflammatoire myocardique post-ischémique, l’effet d’un traitement court par colchicine est controversé. Lorsque la cible thérapeutique est l’inflammation chronique au long cours associée à la progression de l’athérosclérose, l’effet d’un traitement au long cours à faible dose par colchicine réduit significativement la survenue d’événements ischémiques cérébro-vasculaires ultérieurs. C’est pour cette raison que les nouvelles recommandations européennes ont intégré la colchicine dans la pathologie ischémique chronique en deuxième intention. Des études complémentaires sont en cours dans d’autres contextes inflammatoires cardiovasculaires.  

 

 Introduction  

 

La colchicine est issue de la Colchique d’automne (Colchicum autumnale), fleur nommée en référence à la ville de Colchis (ville natale des sorcières Medea et Circe). Cette plante est pour la première fois utilisée en Egypte antique pour traiter la douleur et l’inflammation. Elle sera par la suite utilisée pour traiter différentes pathologies inflammatoires telles que la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale. Son intérêt dans les pathologies cardiovasculaires a beaucoup progressé dans les 20 dernières années.  

Cette mise au point s’intéresse aux différentes applications réelles et potentielles de la colchicine en routine cardiovasculaire.  

 

 Mécanisme d’action  

 

La colchicine a un tropisme préférentiel pour les polynucléaires neutrophiles en inhibant leur adhésion, leur mobilité ainsi que les cytokines associées à leur activation. L’ensemble de ces mécanismes permet l’inhibition de l’inflammasome NLRP3.  

 

 

Pharmacologie

 

La colchicine est absorbée par le duodénum et le jéjunum avec un métabolisme hépatique et est excrétée par les voies biliaires et les voies urinaires. L’altération de la fonction hépatique ou rénale ainsi que les médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp peuvent être responsables d’un surdosage en colchicine.  

Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs, premiers signes d’une intoxication puis musculaires. A faibles doses (0,5 mg par jour pour les pathologies chroniques, dose doublée en cas de pathologie aiguë), la colchicine a une bonne biodisponibilité avec un bon profil de tolérance lorsqu’elle est employée à faible dose < 1 mg par jour.

 

Indications thérapeutiques en cardiologie

 

Pathologies cardiaques inflammatoires ciblant l’inflammation, cause de la maladie

 

L’efficacité de la colchicine est bien établie dans la péricardite. A la dose de 0,5 mg deux fois par jour pendant 6 mois, elle réduit significativement les épisodes de récidive et une augmentation des rémissions. Celle-ci est prescrite en plus du traitement anti-inflammatoire pour une durée de 6 mois. (Grade IA, ESC).  

L’indication est également validée pour le syndrome de Dressler (Grade IIa, ESC) mais aussi pour la prévention et le traitement des syndromes post-péricardiotomies. Dans le cadre de la myocardite aiguë virale, il n’y a pour l’instant aucune donnée chez l’homme. Une étude randomisée en double aveugle contre placebo va prochainement débuter pour évaluer l’efficacité de la colchicine dans la myocardite sévère (PHRC-20-0439 ARGO, PI Pr. Bochaton).

En rythmologie, inflammation post-intervention 

L’utilisation de la colchicine en rythmologie cible l’inflammation secondaire à une procédure d’ablation de fibrillation atriale (FA) chirurgicale ou interventionnelle sur l’oreillette gauche. Par ailleurs, elle a un intérêt en inhibant le NLRP3 inflammasome qui joue un rôle majeur dans la genèse de FA. 

La colchicine semble être efficace pour prévenir la FA post opératoire d’après une méta-analyse des 3 essais randomisés ayant évalué la question. Celle-ci peut être prescrite d’après les recommandations américaines (Grade IIb) sans recommandations européennes sur le sujet. De la même façon, pour les procédures d’ablation de FA, après cryo-ablation, l’utilisation de colchicine est associée à une réduction significative des récurrences de FA. Des études cliniques randomisées plus larges sont en cours pour confirmer les résultats prometteurs dans cette thématique.  

 

Pathologies coronaires (athérosclérose et infarctus du myocarde)

 

Il est indispensable de distinguer deux situations très différentes dans cette situation : 

La phase aiguë post-infarctus : la cible est la réponse inflammatoire et cytokinique secondaire à la nécrose myocardique. L’hypothèse était de limiter les dégâts myocardiques induits par la réponse inflammatoire faisant suite à l’agression ischémique.  

Dans cette indication, les données sont controversées. Ce qui explique qu’il n’y ait aucune recommandation. L’étude clinique randomisée en double aveugle la plus récente, COVERT-MI évaluait un régime court de 5 jours à 1 mg/ jour au moment de la reperfusion d’un infarctus avec sus décalage du segment ST. La colchicine n’avait aucun effet protecteur sur la taille d’infarctus et le remodelage ventriculaire gauche, contrairement aux études pilotes présentées auparavant. Dans cette étude, la colchicine était même associée à une incidence de thrombis intraventriculaire gauche trois fois plus élevée, sans aucune explication évidente. Des études complémentaires doivent être menées pour explorer un éventuel effet bénéfique dans cette indication.  

L’inflammation chronique est un processus intégré dans la pathologie athérosclérotique : la cible est la dysfonction endothéliale secondaire à l’inflammation chronique. Deux études fondamentales randomisées en double aveugle de phase III ont démontré l’efficacité de la colchicine au long cours pour réduire significativement les événements ischémiques.

Les études LoDoCo2 et COLCOT ont montré l’efficacité de la colchicine prise en chronique à la dose de 0,5 mg/ jour versus placebo en prévention secondaire d’un infarctus du myocarde pour réduire significativement la survenue d’événements ischémiques cardiovasculaires. Le bénéfice modeste mais cohérent dans les 2 études a conduit à une recommandation de niveau IIb dans la pathologie ischémique à haut risque en prévention secondaire d’un infarctus du myocarde. 

Certaines études ont évalué l’impact de la colchicine en péri-angioplastie avec des résultats contradictoires. Leurs conclusions ne peuvent être extrapolées en raison du faible nombre de patients inclus. 

 

 

 

Iyad Abou Saleh, Nathan Mewton, Lyon 

 

POUR EN SAVOIR PLUS 

Revues d’articles sur la colchicine 

– Deftereos, S. G., Beerkens, F. J., Shah, B., Giannopoulos, G., Vrachatis, D. A., Giotaki, S. G., Siasos, G., Nicolas, J., Arnott, C., Patel, S., Parsons, M., Tardif, J.-C., Kovacic, J. C., & Dangas, G. D. (2022). Colchicine in Cardiovascular Disease: In-Depth Review. Circulation, 145(1), 61–78. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056171 

– Imazio M, Nidorf M. Colchicine and the heart. Eur Heart J. 2021;42:2745–2760. doi: 10.1093/eurheartj/ehab221

  

Colchicine, péricardite et Post-péricardiotomie 

– Adler Y, Charron P, Imazio M, Badano L, Barón-Esquivias G, Bogaert J, Brucato A, Gueret P, Klingel K, Lionis C, et al; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericar-dial diseases: the Task Force for the Diagnosis and Management of Peri-cardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2015;36:2921–2964. doi: 10.1093/eurheartj/ehv318 

– Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Demichelis B, Pomari F, Moratti M, Gaschino G, Giammaria M, Ghisio A, et al. Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial. Circulation. 2005;112:2012–2016. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.542738 

– Imazio M, Bobbio M, Cecchi E, Demarie D, Pomari F, Moratti M, Ghisio A, Belli R, Trinchero R. Colchicine as first-choice therapy for recurrent pericar-ditis: results of the CORE (COlchicine for REcurrent pericarditis) trial. Arch Intern Med. 2005;165:1987–1991. doi: 10.1001/archinte.165.17.1987 

– Imazio M, Trinchero R, Brucato A, Rovere ME, Gandino A, Cemin R, Ferrua S, Maestroni S, Zingarelli E, Barosi A, et al; COPPS Investigators. COlchi-cine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J.2010;31:2749–2754. doi: 10.1093/eurheartj/ehq319 – Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, Pullara A, Adler Y, Barosi A, Caforio AL, Cemin R, Chirillo F, Comoglio C, et al; COPPS-2 Investigators. Colchicine for prevention of postpericardiotomy syndrome and postoperative atrial fi brilla-tion: the COPPS-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:1016–1023. doi: 10.1001/jama.2014.11026 

– Meurin P, Lelay-Kubas S, Pierre B, Pereira H, Pavy B, Iliou MC, Bussière JL, Weber H, Beugin JP, Farrokhi T, et al; French Society of Cardiology. Colchicine for postoperative pericardial effusion: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Heart. 2015;101:1711–1716. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307827

 

Colchicine et FA 

– Yao C, Veleva T, Scott L Jr, Cao S, Li L, Chen G, Jeyabal P, Pan X, Alsina KM, Abu-Taha I Dr, et al. Enhanced cardiomyocyte NLRP3 inflammasome signaling promotes atrial fibrillation. Circulation. 2018;138:2227–2242. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035202 

– Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, Rovere ME, Gandino A, Cemin R, Ferrua S, Belli R, Maestroni S, Simon C, et al; COPPS Investigators. Colchicine reduces post-operative atrial fibrillation: results of the Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome (COPPS) atrial fibrillation substudy. Circulation.2011;124:2290–2295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.026153 

– Tabbalat RA, Alhaddad I, Hammoudeh A, Khader YS, Khalaf HA, Obaidat M, Barakat J. Effect of Low-dose ColchiciNe on the InciDence of Atrial Fibrilla-tion in Open Heart Surgery Patients: END-AF Low Dose Trial. J Int Med Res.2020;48:300060520939832. doi: 10.1177/0300060520939832 

– Deftereos S, Giannopoulos G, Kossyvakis C, Efremidis M, Panagopoulou V, Kaoukis A, Raisakis K, Bouras G, Angelidis C, Theodorakis A, et al. Colchi-cine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1790–1796. doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.031

 – Calkins H, Hindricks G, Cappato R, Kim YH, Saad EB, Aguinaga L, Akar JG, Badhwar V, Brugada J, Camm J, et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: executive summary. Europace. 2018;20:157–208. doi: 10.1093/europace/eux275

 

Colchicine, maladie coronaire chronique et SCA 

– Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, The SHK, Xu XF, Ireland MA, Lenderink T, et al; LoDoCo2 Trial Investiga-tors. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med.2020;383:1838–1847. doi: 10.1056/NEJMoa2021372 

– Tong DC, Quinn S, Nasis A, Hiew C, Roberts-Thomson P, Adams H, Sriamareswaran R, Htun NM, Wilson W, Stub D, et al. Colchicine in pa-tients with acute coronary syndrome: the Australian COPS Random-ized Clinical Trial. Circulation. 2020;142:1890–1900. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050771 

– Mewton N, Roubille F, Bresson D, Prieur C, Bouleti C, Bochaton T, Ivanes F, Dubreuil O, Biere L, Hayek A, et al. Effect of colchicine on myocardial injury in acute myocardial infarction. Circulation. 2021;144:859–869. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056177 

– Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Efficacy and safety of low-dose colchi-cine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388 

– Health Canada Approval of Low-Dose Colchicine for Cardiovascular Dis-ease Based on the COLCOT Study. Institute de Cardiologie de Montreal. August 27, 2021. https://www.icm-mhi. org/en/pressroom/news/health-canada-approval-low-dose-colchicine-cardiovascular-disease-based-col-cot-study. Accessed October 19, 2021. 

– Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Efficacy and safety of low-dose col-chicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

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