Évidence ou croyance : l’exemple de la pandémie de COVID-19
J’ai hésité à parler de la pandémie Covidienne dans cet éditorial. On a tellement vu de spécialistes, ni épidémiologistes, ni infectiologues, ni urgentistes (je ne parle pas de ceux qu’on a beaucoup plus souvent vu sur les plateaux que dans leur service) profiter de ce drame pour se mettre en avant… En même temps, il me semblait difficile d’en faire abstraction. Je vais donc parler du COVID, mais uniquement à titre d’illustration des limites de la recherche observationnelle : dans l’affaire du COVID, on aura tout lu et entendu sur les facteurs de risque, les facteurs protecteurs, et les traitements miracles !
La première chose, qui a été tellement oubliée, car il est si tentant d’annoncer des nouvelles sensationnelles, est qu’une association “statistiquement significative” observée au sein d’une population n’est en rien, à elle seule, une démonstration de causalité. Par exemple, l’obésité et le diabète sont plus fréquents chez les patients ayant les formes les plus graves de COVID ; mais cette association est sans signification si on ne tient pas compte des facteurs qui sont eux-mêmes plus fréquents en présence d’un diabète ou d’une obésité, au premier rang desquels un plus grand âge (en soi un facteur pronostique majeur) et une condition socio-économique plus défavorable. Toutes les analyses d’associations simples n’ont aucune valeur, si elles ne sont pas ajustées sur les autres co-facteurs qui caractérisent la population que l’on étudie. Et même dans ce cas, il faudrait pouvoir être certain que toutes les caractéristiques susceptibles d’avoir un effet sur le pronostic ont bien été recueillies. C’est ce qui fait qu’en termes de preuves, rien ne remplace une étude randomisée de taille suffisante pour apporter des résultats interprétables : à condition d’avoir une population suffisamment importante, le hasard distribue de façon équivalente toutes les caractéristiques des patients, même celles qu’on ne pense pas forcément pertinentes, mais qui pourraient bien l’être, a fortiori quand il s’agit d’une pathologie dont ne sait (presque) rien.
La seconde concerne les traitements. Annoncer, par monts et par vaux, que l’on détient la clé, le traitement miracle, comme l’ont fait un certain professeur marseillais et un certain président américain, sans avoir une absolue certitude d’être dans le vrai, est une faute morale (éthique, pour employer un mot un peu plus à la mode) : cela suscite des espoirs potentiellement indus, cela peut engendrer des accidents si le traitement miracle a des effets secondaires, et enfin cela gêne la réalisation des études bien conduites sur le traitement en question car de nombreux patients vont refuser le “risque” de ne pas recevoir le médicament miraculeux… On vous dira que l’efficacité prévisible du traitement repose sur des considérations théoriques puissantes : c’est sûrement vrai, aucun traitement n’est jamais testé “au petit bonheur”, sans qu’il y ait derrière des hypothèses physiopathologiques fortes ou considérées comme telles. Et pourtant, vous savez comme moi que les espoirs sont souvent déçus et que l’on voit très régulièrement des médicaments s’évanouir de la pharmacopée une fois réalisées les études cliniques montrant leur inefficacité ou même parfois leur toxicité. Avec le COVID, nous en avons un exemple criant avec les IEC et ARA2 : les mêmes bases théoriques amènent certains à recommander l’arrêt de ces traitements, tandis que d’autres testent au contraire leur efficacité possible contre le virus. On vous dira ensuite que les résultats constatés sont tellement extraordinaires qu’il est impossible que le traitement ne soit pas efficace : c’est ce qu’a fait M. Raoult pour l’hydroxychloroquine. Ce pourrait être vrai à deux conditions : que l’on connaisse parfaitement le risque évolutif “spontané” de la maladie (ce qui n’est absolument pas le cas pour le COVID) et que la mesure de l’efficacité du traitement soit à la fois incontestable et parfaitement corrélée au devenir clinique des patients. Dans le cas de l’hydroxychloroquine, on montrerait une disparition “plus rapide” du virus avec le traitement, mais d’une part on sait que les techniques de prélèvement des échantillons analysés par PCR sont approximatives et ont une fiabilité discutable, et d’autre part aucun lien n’a été démontré entre la rapidité de disparition du virus et le devenir clinique des malades.
Dans le passé, comme me le rappelait récemment mon camarade Antoine Lafont, nous avons eu en cardiologie un exemple, lui aussi venant de Marseille, d’un traitement “miracle” et qui s’est confirmé : quand Paul Barragan a publié ses premières données sur la ticlopidine chez les patients ayant reçu un stent, sans aucune thrombose sur plus de 200 cas, nous avons tous eu le sentiment qu’il pouvait s’agir-là d’une révolution, car nous savions qu’il y avait habituellement 10 % des stents qui se thrombosaient avec le traitement que nous donnions traditionnellement à l’époque, et nous savions aussi que la thrombose de stent était une complication particulièrement grave. Dans l’affaire du Covid, rien de tel : une très petite série de patients adultes traités comparée à une encore plus petite série de patients non traités, ayant une présentation clinique totalement différente (1/3 d’enfants !), puis deux séries descriptives, sans aucune population de comparaison*.
Bref, la pandémie du COVID doit nous rappeler à la raison : évitons le sensationnalisme, évitons les conclusions hâtives à partir de données partielles ou de simple observation. Pour démontrer l’efficacité et l’absence de toxicité d’un médicament, il faut le tester dans des conditions rigoureuses, dans toute la mesure du possible avec des études randomisées en double aveugle. Dans certains cas, les études d’observation peuvent apporter des arguments forts, mais à la condition qu’elles prennent en compte un grand nombre de caractéristiques des patients et de leur prise en charge, avec des techniques statistiques appropriées. Elles n’auront cependant jamais tout à fait le même poids que les études randomisées. Et finalement, fions-nous à l’évidence et non pas aux croyances.
* Voir l’article sur hydroxychloroquine et COVID-19.
Liens d’intérêt de l’auteur : Subventions de recherche : Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Daiichi Sankyo, Eli-Lilly, MSD, Pfizer, Sanofi . Honoraires pour conférences/consultance : Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Lilly, MSD, Novo-Nordisk, Pfizer, Sanofi , Servier