Revue critique des études cliniques publiées ou soumises pour publication sur hydroxychloroquine et COVID-19 : le point au 8 mai 2020

L’épidémie de COVID-19 a pris le monde entier de court. Face à un tel phénomène, la tentation de la pensée magique est grande et n’a épargné ni la France, ni le monde entier.
Pour essayer de voir plus clair sur l’affaire de l’hydroxychloroquine, voici un point sur les études actuellement disponibles, dont certaines ne sont publiées que partiellement.

Les études d’observation :

GAUTRET P ET AL. (RAOULT 1)
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Il s’agit d’une étude d’observation comparant un groupe de 26 patients traités par 600 mg d’hydroxychloroquine (HCQ) (6 ont également reçu de l’azythromycine) recrutés à Marseille et un groupe de 16 patients non traités, recrutés à Marseille, Nice, Avignon, et Briançon. L’objectif affiché est la présence d’une PCR positive à J6. La date d’inclusion n’est pas rapportée.

L’âge moyen du groupe traité est de 51 ans, celui du groupe “contrôle” de 37 ans ; la proportion d’hommes est respectivement de 45% et 37,5 % ; 10 % des patients du groupe traité sont asymptomatiques, versus 25 % des contrôles.

Seuls 20 des 26 patients du groupe traité sont retenus pour l’analyse. Parmi les 6 autres, un est décédé (PCR négative avant le décès) et les 5 autres avaient une PCR encore positive, mais n’ont pas été testés à J6.

A J6 la PCR est négative chez 70 % des 20 patients ayant reçu de l’HCQ (50% des patients sous HCQ seule, 100 % des 6 patients ayant également reçu de l’AZ), contre 12,5 % des patients contrôles.

Remarques : étude de petite taille, le groupe “contrôle” est remarquablement différent du groupe traité (1/3 d’enfants !), 6 patients sont exclus dans le groupe traité et le seul décès observé fait partie du groupe traité.

 

GAUTRET P ET AL. (RAOULT 2)
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L’étude inclut 80 patients avec infection “légère”, traités par HCQ (600 mg) et AZ (5600 mg puis 250 mg pendant 4 jours). L’âge moyen est de 52 ans et 54 % sont des hommes ; 16 % sont hypertendus, 11 % diabétiques, 7,5 % ont une maladie cardiovasculaire et 5 % sont obèses. Les 6 patients traités par HCQ et AZ de l’étude 1 sont inclus dans cette étude. Les dates d’inclusion ne sont pas rapportées.

La PCR est négative à J7 chez 83 % des patients, 15% des patients ont nécessité de l’oxygène, 4 % ont été hospitalisés en réanimation, un patient se trouve encore en réanimation et un patient est mort.

Remarques : étude descriptive, sans élément de comparaison chez des malades décrits comme peu graves initialement.

 

MILLION M ET AL. (RAOULT 3)
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A partir d’une population de 1411 patients éligibles, l’étude, rétrospective, a inclus 1061 patients COVID +, symptomatiques ou non, traités par HCQ (protocole : 600 mg pendant 10 jours) et AZ (protocole : 500 mg le premier jour, puis 250 mg pendant 4 jours) pendant au moins 3 jours entre le 3 et le 31 mars 2020, avec un suivi d’au moins 9 jours. L’âge moyen est de 44 ans et 46 % sont des hommes ; 14 % sont hypertendus, 7 % diabétiques, 6 % obèses et 4 % ont une maladie coronaire. Le délai médian d’instauration du traitement après les premiers symptômes est de 6 jours et 66 % ont un scanner pulmonaire positif. Une évolution clinique défavorable est notée chez 4 % des patients (moyenne d’âge 69 ans ; 50 % d’hommes ; 50 % d’hypertendus ; 20 % de coronariens, 20 % de diabétiques, 9 % d’obèses) et 8 patients sont décédés (0,75 %). Une négativation virale est obtenue à J15 chez 20 des 21 patients testés. Remarques : une série large, mais à nouveau sans aucun groupe contrôle, qui ne peut donc être utilisée que pour connaître l’histoire naturelle sous traitement combiné HCQ et AZ d’une population peu grave au départ.

MOLINA JM ET AL.
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Une série de 11 patients hospitalisés pour COVID-19 et traités par HCQ et AZ, destinée à évaluer la clearance virale sous traitement double. Un patient est décédé à J5 et le traitement a dû être interrompu à J4 chez un autre patient en raison d’une prolongation importante du QT. A J 5-6, 8 patients sur 10 restaient positifs au SARS-COV 2

Remarques : une petite étude ayant voulu vérifier si la clearance virale spectaculaire rapportée par l’équipe de D. Raoult était retrouvée dans d’autres centres.

 

MALLAT J ET AL.
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Etude observationnelle rétrospective évaluant la négativation virale par RT-PCR chez 21 patients traités par HCQ comparés à 11 patients contrôles. L’âge moyen est de 37 ans et 73 % sont des hommes. Le délai médian de négativation de la PCR est de 17 jours sous HCQ comparé à 10 jours avec le traitement contrôle (P=0,023) ; la différence reste significative en analyse multivariée.

Remarques : petite étude rétrospective, avec des discordances dans les chiffres (tantôt 21, tantôt 23 patients traités par HCQ).

 

HUANG M ET AL.
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Etude observationnelle rétrospective, multicentrique, avec contrôles historiques. Parmi 233 patients traités par choloroquine, 197 ont été inclus et comparés à 182 patients n’ayant pas reçu ce traitement. Le type de choloroquine et la dose ne sont pas rapportés avec précision (500 mg ou 1000 mg par jour). Le critère d’évaluation est la durée avant négativation virale ; celle- ci est plus courte de 5 jours dans le groupe chloroquine. A 10 jours, 91 % sont négatifs dans le groupe chloroquine, contre 57 % dans le groupe contrôle.

Remarques : une étude “approximative”, sans tentative d’ajustement sur les facteurs confondants potentiels.

 

MAHÉVAS M ET AL.
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Etude observationnelle contrôlée incluant 181 patients hospitalisés dans 4 hôpitaux d’Ile de France pour une pneumopathie à SARS-CoV 2 nécessitant une oxygénation d’au moins 2 l par minute. 84 patients traités par HCQ dans les 48 heures suivant l’admission sont comparés à 97 patients n’ayant pas reçu le traitement. Des techniques d’ajustement (pondération inverse de la probabilité de traitement) sont utilisées pour faire les comparaisons entre patients traités ou non.

L’âge moyen est de 59 ans (78 % d’hommes) chez les patients traités, contre 62 ans (63 % d’hommes) chez ceux non traités. Dans l’ensemble le profil de risque des patients non traités est plus sévère : maladies cardiovasculaires 58 % vs 45 %, diabète insulino- requérant 11.5 % vs 5 %, insuffisance cardiaque 5 % vs 1 %, insuffisance rénale 8% vs 1 %, insuffisance respiratoire 15,5 % vs 6 %. Le délai d’admission après les premiers symptômes est comparable 7 jours vs 8 jours.

La mortalité à J7 est de 4,1 % dans le groupe non traité et de 3,6 % dans le groupe traité. Après ajustement, il n’y a pas de différence entre les 2 groupes ; ainsi, pour le critère décès ou transfert en réanimation à J7, le risque relatif est de 0,93 (0,48-1,81). Pour la mortalité à J7, le risque relatif est de 0,61 (0,13-0,90) et pour la survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë, le risque relatif est de 1,15 (0,66-2,01).

Dans le roupe traité, 9,5 % ont eu des anomalies ECG (essentiellement un allongement de QT) ayant conduit à l’interruption du traitement.

Remarques : il s’agit d’une étude observationnelle chez des patients hospitalisés avec une pneumopathie oxygéno-requérante, qui utilise des techniques d’ajustement reconnues. Toutefois, 3 variables potentiellement défavorables au groupe non traité n’ont, pour des raisons de technique statistique, pas été utilisées pour l’ajustement, ce qui ne peut que renforcer la conviction d’une absence de différence pronostique entre les 2 groupes.

 

YUBETAL.
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Etude analysant les données de 568 malades hospitalisés à Wuhan entre le 1er février et le 8 avril, pour une symptomatologie sévère COVID +, parmi lesquels 48 ont reçu un traitement par HCQ (200 mg deux fois par jour) pendant 7 à 10 jours. L’âge médian est de 68 ans, avec 37 % de femmes. Les patients étaient inclus s’ils présentaient au moins un des critères suivants : 1) nécessité d’une ventilation mécanique, 2) choc septique, 3) défaillance d’organes nécessitant une admission en réanimation.

La mortalité est comparée entre les groupes avec et sans HCQ, au moyen d’un modèle multivarié incluant l’âge, le sexe, les antécédents de diabète, d’hypertension, de maladie coronaire, de maladie pulmonaire chronique, la saturation et les traitements médicaux à l’entrée. La mortalité hospitalière est de 19 % dans le groupe HCQ, contre 46 % dans le groupe n’ayant pas reçu le traitement. Les deux groupes apparaissent comparables dans la plupart des caractéristiques initiales, si bien que le HR ajusté est très proche du HR non ajusté (respectivement : 0,32; IC 95% 0,16-0.62, P<0,001 et 0,33, IC 95 % 0,17-0,64, P=0,001). Les niveaux plasmatiques d’IL-6 baissent après HCQ puis remontent après l’arrêt du traitement, alors qu’ils restent essentiellement inchangés dans le groupe n’ayant pas reçu d’HCQ.

Remarques : une cohorte monocentrique (Hôpital Tongji, Wuhan) de patients, importante, mais le nombre de patients ayant reçu l’HCQ est relativement faible et les auteurs ne disent pas les raisons de l’utilisation du traitement. Le traitement est initié au stade des complications et les auteurs suggèrent une efficacité indépendante de l’action anti-virale. La baisse de l’IL-6 sous traitement est un élément spécialement intéressant. En somme, une étude d’observation, avec deux groupes apparemment assez proches et une réduction très importante de la mortalité associée au traitement.

 

MAGAGNOLI ET AL.
ETUDE DE L’ADMINISTRATION DES VÉTÉRANS.
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Il s’agit d’une étude réalisée chez les patients COVID + hospitalisés dans les hôpitaux de la Veterans Administration jusqu’au 11 avril. Dix-sept femmes sont exclues de l’analyse (sous-groupe considéré comme trop petit pour une analyse pertinente), qui ne porte donc que sur des hommes. Sur les 368 patients, 158 n’ont pas reçu d’HCQ, 97 ont reçu de l’HCQ seule et 113 une association HCQ et AZ.

Tous les patients hospitalisés avec diagnostic positif de COVID sont inclus, à partir du jour où la positivité du test est confirmée.
Les données sont ajustées sur des scores de propension qui permettent de prendre en compte les caractéristiques déséquilibrées entre les groupes.

La mortalité est de 11 % dans le groupe sans HCQ, de 28 % dans le groupe HCQ seule et de 22% dans le groupe HCQ+AZ. Par rapport au groupe non traité, la mortalité est plus élevée après ajustement pour le groupe HCQ (HR 2,61, IC 95 % 1,10-6,17, P=0,03) mais pas pour le groupe HCQ+1Z (HR 1,14, IC 95 % 0,56-2,32, P=0,76). Le recours à la ventilation n’est pas différent entre les 3 groupes.

Chez les patients ayant nécessité une ventilation, la mortalité n’est pas significativement différente entre les 3 groupes (HCQ : 4,08, IC 95 % 0,77-21,70, P=0,10 ; HCQ + AZ 1,20 IC 95 % 0,25-5,77, P=0,82).

Remarques : il s’agit d’une étude multicentrique. On comprend mal l’exclusion des femmes de cette étude. Les techniques d’ajustement sont appropriées et de très nombreuses variables sont prises en compte, mais la durée d’hospitalisation avant la positivité du test n’est pas décrite, ni utilisée pour les ajustements.

 

GELERIS J ET AL.
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Etude observationnelle de 1376 patients hospitalisés pour COVID-19, dont 811 traités par HCQ (1200 mg, puis 400 mg/jour). L’étude utilise plusieurs méthodes d’ajustement, de façon à tenter de réduire les biais potentiellement liés à la prescription d’HCQ. Le critère principal est le critère combiné décès ou nécessité d’intubation. En analyse multivariée, aucune différence entre les 2 groupes (HR 1.00) ; les analyses utilisant le score de propension aboutissent à des résultats identiques : après ajustement sur le score de propension, HR 0,97 ; analyse en pondération inverse de la probabilité, HR 1,04 ; analyse après appariement sur le score, HR 0,98.

Remarques : la plus grosse cohorte rapportée actuellement. Des méthodes statistiques appropriées. Aucune tendance favorable (ni défavorable) au traitement. A noter : 60 % des patients ayant reçu de l’HCQ ont également reçu de l’AZ ; 22 % du groupe sans HCQ ont reçu de l’AZ.

CHORIN E ET AL.
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Etude de l’évolution du QTc chez des patients traités par HCQ et AZ.
Il s’agit d’une étude bicentrique (New York et Milan) rétrospective portant sur l’évolution ECG de 251 patients (64 ans, 75 % hommes) atteints de COVID-19 et traités par HCQ (800 mg puis 400 mg/j pendant 4 jours) et AZ (500 mg/j pendant 5 jours). Une prolongation du QTc au-delà de 500 ms est observée chez 16 % des patients ; 7 patients ont dû avoir une interruption prématurée de leur traitement en raison d’une prolongation majeure du QT et 1 patient a fait une torsade de pointes nécessitant une cardioversion.

Remarques : cette étude incite à une surveillance ECG stricte en cas de co-prescription d’HCQ et AZ. Les nécessités d’arrêt de traitement sont cependant rares. Elle va dans le même sens que des publications précédentes sur des séries moins nombreuses (notamment l’étude lyonnaise de Bessière F et al. qui porte sur 40 patients traités par HCQ ou une association HCQ + AZ ; doi:10.1001/jamacardio.2020.1787). Elle confirme le risque potentiel d’effets secondaires graves rapportés lors de traitements par HCQ dans la polyarthrite rhumatoïde. Si la prescription d’HCQ seule n’est pas associée à une majoration des événements cardiovasculaires, la co-prescription d’HCQ et AZ est associée à une majoration de la mortalité cardiovasculaire (HR calibré 2,19, IC 95 % 1,22-3,94) (Lane J et al. https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20 054551)

Les études randomisées

A l’heure où j’écris ces lignes, seules sont disponibles les résultats d’études en provenance de Chine.

CHEN J J ZEHJIANG UNIV 2020,
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Il s’agit d’une étude randomisée ouverte ayant inclus 2 groupes de 15 patients avec une infection à SARS-CoV 2 documentée ; traitement par HCQ (400 mg pendant 5 jours) ou traitement habituel. Le critère principal était une négativation de la PCR à J7 ou le décès à 2 semaines.

L’âge moyen des patients était de 48 ans. Il n’y a pas eu de décès. A J7, 87 % des sujets traités et 93 % des sujets du groupe témoin avaient une PCR négative. Une évolution favorable des lésions pulmonaires au scanner a été constatée chez 33 % du groupe HCQ et 47 % du groupe témoin. Il n’y a pas eu de différence pour la durée de la fièvre.

Remarques : petite étude, ouverte, mais randomisée ; aucune tendance favorable au traitement. L’étude est publiée en chinois et j’espère que la traduction qui m’a été communiquée est exacte…

 

CHEN Z,
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Etude randomisée ouverte portant sur 2 groupes de 31 patients avec pneumopathie, SARS-CoV-2 positive, pneumopathie documentée sur le scanner thoracique et rapport SaO2/SpO2 > 93 %. Recrutement entre le 4 et le 28 février 2020 à l’hôpital Renmin de Wuhan. Le traitement dans cette étude consistait en HCQ 400 mg pendant 5 jours.

L’âge moyen des patients est de 45 ans, et 47% sont des hommes. La durée moyenne de fièvre (présente chez 22 patients du groupe HCQ et 17 patients du groupe contrôle) est de 2,2 jours dans le groupe HCQ et de 3,2 j dans le groupe contrôle (P<0,001), et la durée de la toux (présente chez 22 patients du groupe HCQ et 15 patients du groupe contrôle) est de 2,0 jours versus 3,1 jours (P<0,002), respectivement. Quatre patients du groupe controle (13 %) progressent vers une maladie sévère, contre aucun dans le groupe traité. Sur le plan radiologique, 55% des patients du groupe contrôle ont une amélioration de la pneumopathie à J5, contre 81 % du groupe traité par HCQ.

Remarques : étude ouverte, de très petite taille ; le critère clinique principal, fondé sur la toux et la fièvre, n’est présent que chez une partie des patients randomisés.

 

TANG W, ET AL.
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Etude randomisée ouverte multicentrique dans 16 centres chinois, avec recrutement entre le 11 et le 29 février 2020. La population est de 150 patients (56 ans, 55 % d’hommes) répartis à égalité entre HCQ et traitement standard. Le traitement était de 1200 mg d’HCQ pendant 3 jours, puis 800 mg par jour pendant 2 semaines (formes légères) ou 3 semaines (formes plus sévères). Le critère principal de l’étude était la négativation virale par RT-PCR à 28 jours, avec des analyses répétées entre 4 et 28 jours.

A 28 jours, la négativation est comparable dans le groupe HCQ (85%) et dans le groupe contrôle (81 %), P=0,34. L’évolution des symptômes est comparable dans les deux groupes (60% d’amélioration dans le groupe HCQ et 66 % dans le groupe contrôle), et la négativation virale est semblable à toutes les périodes de contrôle. Il n’y a pas de différence dans l’évolution clinique de la maladie. Les effets secondaires sont plus fréquents dans le groupe HCQ,(30%vs9%)

Dans une analyse de sous-groupes a posteriori, le traitement parait plus efficace chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antiviral concomitant (14 patients dans chaque groupe). Aucune des autres analyses de sous-groupes ne montre de différence entre les deux bras de l’étude. La baisse de CRP à 28 jours est plus marquée dans le groupe HCQ (7 mg/l vs 2 mg/l, P=0,045).

Remarques : L’étude souffre toujours du fait qu’elle est ouverte, mais il s’agit d’une étude multicentrique, avec une population plus importante que celles des essais précédents.

Conclusion

On ne dispose actuellement d’aucune donnée véritablement solide pour recommander un traitement par HCQ (avec ou sans AZ) chez les patients atteints de COVID-19. La plupart des études d’observation, dont celles de l’équipe de D. Raoult, sont purement descriptives, sans groupe contrôle et/ou sans ajustement pertinent. Parmi les études d’observation utilisant des techniques d’ajustement de qualité, seule l’étude chinoise suggère des résultats favorables, mais il faut souligner que moins de 10 % des patients de cette cohorte ont reçu un traitement pas HCQ. La plus grosse cohorte, émanant de l’université Columbia de New York semble en faveur d’une parfaite neutralité du traitement.

Actuellement, les études randomisées disponibles ont des populations très insuffisantes pour être concluantes. Deux études (30 et 150 patients, respectivement) sur trois ne montrent pas d’effet probant du traitement ; la troisième (deux fois 31 patients seulement) suggère un léger bénéfice du traitement sur les symptômes et les signes radiologiques.

Nicolas Danchin 

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